162479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-(1-fenetil-4-hidroxi-4- piperidil)-dihidro-2-(3H)-furanonok előállítására
162479 tor jelenlétében dolgozunk. Katalizátorként különösen dimetilszulfoxid, azonkívül szerves peroxidok alkalmasak. Előnyös továbbá technikai tisztaságú vízmentes oldószerek alkalmazása, mert az ezekben levő szennyezések, például szerves peroxidok katalitikusan hatnak a reakcióra. A reakció 10—25 óra hosszat tarthat. A termék hidrolizálására például alkálifémkarbonátok, mint a káliumkarbonát, vizes oldatai használhatók. Az I általános képletű vegyületek a reakciókeverékből ismert módon különíthetők el és tisztíthatók. Az I általános képletű vegyületek átalakíthatók savaddíciós sóikká, és viszont. A IV általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy a') a megfelelő fenetilaminokat akrilsavetilészterrel reagáltatjuk, az így kapott VI általános képletű vegyületeket — ebben a képletben B,lt R2 és R 3 a fenti jelentésűek — Dieckmann-ciklizációnak vetjük alá, a keletkezett ß-ketoesztereket elszappanosítjuk, majd az így kapott savakat dekarboxilezzük, vagy b') VII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rí, R2 és R 3 a fenti jelentésűek — híg ásványi savakkal elszappanosítunk. A b') eljárásváltozatban híg ásványi savként például sósav, kénsav vagy foszforsav vizes oldata használhatók, a reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, célszerűen 50° és a reakciókeverék forrási hőmérséklete között- hajtjuk végre, és 2—24 óráig tart. A VII általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy a VIII képletű vegyületet iners oldószerben és egy savlekötőszer jelenlétében III általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ezekben a képletekben R1; R 2 és R 3 és X a fenti jelentésűek —. Az I általános képletű vegyületeknek és farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóinak csekély toxicitás mellett értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatásúak, amint az kitűnik egereknél a fenilbenzokinon-szindróma gátlásából, egereknél a forrólemezes próbából és a farokbecsípési próbából. Ennélfogva érzéstelenítőszerként használhatók. Az alkalmazott adagok természetesen a beadás módjától és a kezelni kívánt állapottól függnek. Általában azonban kísérleti állatoknál jó eredményt sikerül elérni 30—100 mg/kg testsúly adagokkal, ez szükség esetén 2 vagy 3 részletben vagy retard alakban adható be. Nagyobb emlősállatoknál a napi adag 30—300 mg. Perorálisan az I általános képletű vegyületből 10— 150 mg-os részadagok adhatók folyékony vagy szilárd hordozókkal és hígítókkal kikészítve. Gyógyszerként az I általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik magukban vagy farmakológiailag közömbös segédanyagokkal keverve alkalmazhatók. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem közöljük, ismertek vagy ismert mó-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 don vagy az itt leírt vagy az itt leírttal analóg módon vagy ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő. A következő példákban részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárás végrehajtását, anélkül, hogy azt ezekre kívánnánk korlátozni. Minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg, és azok korrigálatlanok. 1. példa 3-[l-(3,3-Dimetoxifenetil)-4-hidroxi-4--piperidil]-dihidro-2(3H)-furanon 12,8 g 3-(4-hidroxi-4-piperidil)-dihidro-2(3H)-furanonnak és 11,5 g káliumkarbonátnak 100 ml dimetilformamiddal készült szuszpenziójához 60°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 17,0 g 3,4-dimetoxifenetilbromidnak 50 ml dimetilformamiddal készült oldatát. Még másfél óra hoszszat 60°-on keverjük a reakciókeveréket, majd 1000 ml jégtartalmú 10%-os káliumkarbonát oldatba öntjük. A reakcióterméket kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot benzolból kétszer átkristályosítva tisztítjuk. Olvadáspontja 142—143°. 2. példa 3-[l-(3,4-Diklórfenetil)-4-hidroxi-4--piperidil)-dihidro-2(3H)-furanon 3-(4-Hidroxi-4-piperidil)-dihidro-2(3H)-furanont az 1. példában leírt módon 3,4-diklórfenetilbromiddal reagáltatunk. A keletkezett nyers cím szerinti vegyületet 50-szeres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk, és az acetonnal eluált frakciókat átalakítjuk a hidrogénmaleináttá. Olvadáspontja aceton-éter elegyből átkristályosítva 119—122°. 3. példa 3-[l-(2,6-Diklórfenetil)-4-hidroxi-4--piperidil]-dihidro-2(3H)-furanon 3-(4-Hidroxi-4-piperidil)-dihidro-2(3H)-furanont az 1. példában leírt módon 2,6-diklórfenetilbromiddal reagáltatunk. Az így kapott cím szerinti vegyület etanolból átkristályosítva 168—169,5°-on olvad. 4. példa 60 3- jl-[4-Klór-2-metil)-fenetil]-4-hidroxi-4--piperidil }-dihidro-2(3H)-furanon 3-(4-Hidroxi-4-piperidil)-dihidro-2(3H)furanont az 1. példában leírt módon 4-klór-2-65 -metilfenetilbromiddal reagáltatunk. Az így ka-2
