162477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 béta-acetil-9 alfa-metil-ösztra-4-én-3-on előállítására

162477 9 ra-l,3,5(10)-triénnek 100 ml cseppfolyós ammóniából, 30 mltetrahidrofuránból és 20 ml terc.-butanolból álló, forrásban levő (—30°) keverékével készült oldatához kis részletekben 0,8 g lítiumot adunk, és a reakciókeveréket 3 óra hosszat —30°-on tartjuk. Ezután óvatosan hozzáadunk 30 ml metanolt, és az ammóniát elillanni hagyjuk. Utána 200 ml jéghideg 0,5 mólos vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, és a keveréket dietiléterrel extraháljuk. Nátriumszulfáton való szárítás és az éteres oldat bepárlása után 17/?-(l'-hidroxietil)-3-metoxi-9a-metil-ösztra-2,5(10)-diént kapunk. i) 17/?-Acetil-3-metoxi-9oe-metü-ösztra-2,5(10)-dién 260 mg krómtrioxidnak 10 ml piridinnel készült keverékéhez hozzáadunk 302 mg 17/?-(l'-hidroxietil)-3-metoxi-9a-metil-ösztra-2,5(10)-diént, és a keveréket 18 óra hosszat 25°-on tartjuk. Ezután jeget adunk hozzá, és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot 10 g alumíniumoxidot (I—II minőség) tartalmazó rövid oszlopon átszűrjük, és a szüredéket szárazra pároljuk. Aceton és hexán 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítva tiszta 17/?-acetil-3-metoxi-9a-metil-ösztra-2,5(10)-diént kapunk. j) 17/?-Acetil-9a-metil-ösztra-4-én-3-on 1 g 17/?-acetil-3-metoxi-9a-metil-ösztra-2,5(10)-diénnek 80 ml metanollal készült oldatát 5 ml 5 n sósavval 40°-on melegítjük. 30 perc múlva jeges vizet és 1 g nátriumacetátot adunk hozzá, és a képződött csapadékot szűrőre visszük. Mosás és szárítás után metiléndiklorid és dietiléter elegyéből átkristályosítva 151—155°-on olvadó 17/?-acetil-9a-metil-ösztra-4-én-3-ont kapunk. 2. példa 1 Iß- Acetil-9a-metil-ösztra-4-én-3-on a) 17/?-Acetil-3-etoxi-9a-metil-ösztra-2,5( 10)-dién Az 1. példa a) szakaszában leírt módon eljárva, de metanol és metiljodid helyett körülbelül azonos mennyiségű etanolt és etiljodidot használva 17-etiléndioxi-3-etoxi-17/?-hidroxi-ösztra-l,3,5(10)-triént kapunk, és ezt az 1. példa b)—i) szakaszaiban leírt eljárással analóg módon átalakítjuk 17/?-acetil-3--etoxi-9a-metil-ösztra-2,5(10)-diénné. b) 17/?-Acetil-9oc-metil-ösztra-4-én-3-on Az 1. példa j) szakaszában kiindulási anyagként használtl7/?-acetil-3-metoxi-9a-metil-ösztra-2,5(10)-diént körülbelül egyenértékű mennyiségű 17/?-acetil 3-etoxi-9a-metil-ösztra-2,5(10)-diénnel helyettesítve az ott leírt eljárással analóg módon 17/?-acetil-9a-metil-ösztra-4-én-3-onhoz jutunk. Olvadáspontja 151—155°. 3. példa 17/?-Acetil-9<z-metil-ösztra-4-én-3-on Az 1. példa i) szakaszában leírt módon készült 1 g 17/?-acetil-3-metoxi-9a-metil-ösztra-2,5(10)-diénnek 80 ml metanollal készült oldatát 1 g oxálsavnak 20 ml vízzel készült oldatával elegyítjük,és az elegyet 30 percig 50°-on tartjuk. Ezután vákuumban kb. 20 ml-re bepároljuk, és jeges vízzel rázzuk. A keletkezett csapadékot szűrőre visszük, vízzel közömbösítésig mossuk, és megszárítjuk. Aceton és hexán 10 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítva 17/?-acetil-9a-metil-ösztra-5(10)-én-3-ont kapunk, b) 17/?-Acetil-9oc-metil-ösztra-4-én-3-on 1 g 17/?-acetil-9a-metil-ösztra-5(10)-én-3-onnak 5 80 ml metanollal készült oldatát 5 ml 5 n sósavval együtt 40°-ra melegítjük. Harminc perc múlva jeges vizet és 1 g nátriumacetátot adunk hozzá, és a keletkezett csapadékot szűrőre visszük, mossuk, szárítjuk, majd metiléndikloridból dietiléter hozzáadá-10 sával átkristályosítjuk. Az így kapott 17/?-acetil-9<x-metil-ösztra-4-én-3-on 151 és 155 °C között olvad. 4. példa 15 17/?-Acetil-9oc-metil-ösztra-4-én-3-on 1 g 17/?-acetil-9oc-metil-ösztra-5(10)-én-3-onnak 10 ml etanollal készült oldatát 10 ml 0,1 n vizes káliumhidroxid-oldattal elegyítjük, és az elegyet 20 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vízbe öntjük, és a keletkezett csapadékot szűrőre visszük, vízzel semlegesre mossuk, majd megszárítjuk. Metiléndikloridból dietiléter hozzáadásával átkristályosítva 17/?-acetil-9a-metil-ösztra-4-én-3-25 ont kapunk. Olvadáspontja 151—155°. 5. példa 17/?-Acetil-9a-metil-ösztra-4-én-3-on 30 a) 17/?-(r-Hidroxietil)-9a-metil-ösztra-4-én-3-on Az 1. példa h) szakasza szerint készült 1 g 17/?-(l'-hidroxietil)-3-metoxi-9a-metil-ösztra-2,5(10)-diénnek 80 ml metanollal készült oldatát 5 ml 5 n sósavval együtt 40°-on melegítjük. Harminc 35 perc múlva jeges vizet és 1 g nátriumacetátot adunk hozzá, és a kivált csapadékot szűrőre visszük. A csapadékot mossuk, szárítjuk, majd metiléndiklorid és dietiléter elegyéből átkristályosítva 17/?-(l'-hidroxietil)-9«-metil-ösztra-4-én-3-ont kapunk. 40 b) 17/?-Acetil-9<x-metil-ösztra-4-én-3-on 260 mg krómtrioxid és 10 ml piridin keverékéhez hozzáadunk 302 mg 17/?-(l'-hidroxietil)-9a-metil-ösztra-4-én-3-ont, és a keveréket 18 óra hosszat 25°-on tartjuk. Ezután jeget adunk hozzá, és benzol-45 lal extraháljuk. A benzolos oldatot 10 g I—II minőségű alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon átszűrjük, és a szüredéket bepároljuk. 1 : 1 arányú aceton-hexán-elegyből átkristályosítva tiszta 17/?-acetil-9a-metil-ösztra-4-én-3-ont kapunk. Olvadáspontja 50 151—155°. 6. példa 17/?-Acetil-9a-metil-ösztra-4-én-3-on 55 2,7 g 17/?-(l'-hidroxietil)-9a-metil-ösztra-4-én-3-onnak (készül az 5. példa a) szakaszában leírt módon) 70 ml dimetilformamiddal készült oldatához hűtés közben 2,7 g krómtrioxidot adunk, majd a keverékhez még 50 ml 2 ml tömény kénsa-60 vat tartalmazó dimetilformamidot adunk. A kapott sötétvörös keveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd víz és dietiléter keverékével kirázzuk. Az éteres fázist leválasztjuk, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, 65 majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az éteres olda-5