162477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 béta-acetil-9 alfa-metil-ösztra-4-én-3-on előállítására

162477 7 sius-fokokban adjuk meg; szobahőmérsékleten 25 cC-ot értünk, ha más nincs megadva. Az Va, VIII és X általános képletű vegyületek értékes közbülső termékek az I képletű vegyület előállítására. 1. példa 17y8-Acetil-9«-metil-ösztra-4-én-3-on a) 17-Etiléndioxi-1 l/?-hidroxi-3-metoxi-ösztra-1, 3,5(10)-trién 15 g 17-etiléndioxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,ll/3--diol, 30 g vízmentes káliumkarbonát, 75 ml metanol és 60 ml metiljodid keverékét keverés közben 3 óra hosszat visszafolyatással forraljuk. Ezután a keveréket lehűtjük, és hozzáadunk 200 ml vizet. A metanolt és a metiljodidot csökkentett nyomás alatt desztillációval eltávolítjuk, és a vizes maradékot 2 ízben metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot dietiléterből átkristályosítjuk. Az így kapott 17-etiléndioxid-ll/?-hidroxi-3-metoxi-ösztra-l, 3,5(10)-trién 125—126°-on olvad. b) 17-Etiléndioxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5,( 10)-trién-11-on 5,13 g 17-etiléndioxi-ll/?-hidroxi3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-triénnek 25 ml dimetilszulfoxid és 25 ml benzol elegyével készült oldatához keverés közben hozzáadunk 3 ml piridint és 9,3 g N,N-diciklohexi-karbodiimidet. Ezt a keveréket lehűtjük, és hozzáadunk 1,5 ml diklórecetsavat. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten másfél óra hosszat keverjük, majd 50 ml dietiléter és 4 g oxálsavnak 10 ml metanollal készült oldata hozzácsepegtetésével felhígítjuk. A kapott szuszpenziót 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szüredéket szárazra pároljuk, és a maradékot metilénklorid és 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként változó mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformot használva. Az 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluált frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A kapott maradékot hexán és dietiléter 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 17-etiléndioxi-3-metoxi-ösztra-l,3, 5(10)-trién-ll-on 122—123°-on olvad. c) 17-Etiléndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-1,3,5 (lO)-trién-ll-on 10,5 g 17-etiléndioxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-11-ónnak 300 ml metilénjodiddal készült jégfürdőben hűtött oldatához keverés közben nitrogénatmoszférában 10 perc alatt hozzáadjuk kálium-terc.-butoxidnak terc.-butilalkohollal készült 1,1 mólos oldatát 120 ml mennyiségben. Ezután a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, és a keveréket 18 óra hosszat keverjük. Utána a keveréket 500 ml vízbe öntjük, és 2 ízben metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, és nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó 8 olajat dietiléterben oldjuk, majd abból kikristályosítjuk. Az így kapott 17-etiléndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10)-trién-ll-on 142—145°-on olvad. 5 d) 17-Etiléndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5 (10)-trién 534 mg 17-etiléndioxi-3-metoxi-9<x-metil-ösztra-l,3,5(10)-trién-ll-on, 1 g hidrazinhidroklorid, 5 g . hidrazinhidrát és 35 g trietilénglikol keverékét 130°-10 ra melegítjük, és 2,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 1,8 g gyöngyalakú káliumhidroxidot adunk hozzá, és a hőmérsékletet 210°-ra emeljük. Ezt a hőmérsékletet 2,5 óra hosszat tartjuk, miközben hidrazin és víz keveréke desztilláló-15 dik lassan le. A reakciókeveréket utána lehűtjük, és vízzel hígítjuk, majd a kivált csapadékot szűrőre visszük. A csapadékot metilénkloridban oldjuk, és a szerves oldatot nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó terméket 20 hexán és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 17-etiléndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3, 5(10)-trién 115°-on olvad. e) 3-Metoxi-9oe-metil-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on 220 mg 17-etiléndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-25 -l,3,5(10)-triénnek 5 ml metanollal készült meleg oldatához 1 ml 2 n sósavat adunk, és a keveréket visszafolyatás közben 5 percig forraljuk. Ezután lehűtjük, és a közben kivált kristályokat szűrőre visszük. A kristályos terméket kevés dietiléterrel 30 mossuk. Az így kapott 3-metoxi-9oc-metil-ösztra-l, 3,5(10)-trién-17-on 190—192°-on olvad. f) 17-Etilidén-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10) -trién 2,4 g nátriumhidridnek 45 ml dimetilszulfoxid-35 dal való reakciójában keletkezett nátriummetilszulfinilmetid-oldathoz szobahőmérsékleten gyorsan hozzáadjuk 22,4 g etiltrifenilfoszfóniumjodidnak 90 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát. Az így kapott sötétvörös keverékhez 4 g 3-metoxi-9a-me-40 til-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-ont adunk, és a reakciókeveréket 18 óra hosszat 60°-on tartjuk. Ezután 200 g jégre öntjük, petroléterrel extraháljuk, és a petroléteres oldatot 13 g alumíniumoxidon (I minőség) leszűrjük. A szüredék bepárlása után 17-etil-45 idén-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10)-triént kapunk. g) 17/?-(l'-Hidroxietil)-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10)-trién 500 g 17-etilidén-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3, 50 5(10)-triénnek 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk boránnak kereskedelmi forgalomban levő 1 mólos tetrahidrofurános oldatát 2,5 ml mennyiségben. Ezután a keveréket 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 6,1 ml 55 10%-os vizes nátriumhidroxidoldatot, majd hozzácsepegtetünk 0°-on 2,5 ml 30%-os hidrogénperoxidoldatot. 0°-on való másfél órai állás után hozzáadunk 100 ml vizet, és a keveréket dietiléterrel extraháljuk. Nátriumszulfáton való szárítás után 60 az éteres oldatot bepároljuk, és így 17/?-(l'-hidroxietil)-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10)-triént kapunk. h) 17yS-(o'-Hidroxietil)-3-metoxi-9a-metil-ösztra-2,5(10)-dién 65 3,6 g 17/ß-(l'-hidroxietil)-3-metoxi-9«-metil-öszt-4