162477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 béta-acetil-9 alfa-metil-ösztra-4-én-3-on előállítására
162477 5 ben a ketálkötés felnyitása önmagában ismert módon végezhető. Erre a célra például az a) változatnál leírt eljárás használható, amikor is a felnyitást erősen savas körülmények között célszerű végrehajtani. 5 IX általános képletű vegyületek előállítására a X általános képletű vegyületek — ebben a képletben .R2 a fenti jelentésű — 11-helyzetében levő karbonilcsoportját redukáljuk. A X általános képletű vegyületek 11-helyzetben levő karbonilcsoportjának re- 10 dukciója például Wolff—Kishner-eljárással végezhető. Ebből a célból a X általános képletű vegyületeket hidrazinnal vagy hidrazin-dihidroklorid és hidrazinhidrát keverékével vízzel elegyedő oldószerben, amelynek forráspontja legalább 210 °C, pél- 15 dául di- vagy trietilénglikolban, például 130 °C-ra melegítjük. A képződött hidrazont ezután a forrási hőmérsékletre való melegítéssel és víz ledesztillálásával alkálifémhidroxid, például kálium- vagy nátriumhidroxid, jelenlétében átalakítjuk IX általános 20 képletű vegyületté. A X általános képletű vegyületek előállítására XI általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — erős bázis jelenlétében XIV általános képletű vegyületekkel reagáltatunk 25 — ebben a képletben Z egy ásványi sav, kivéve a hidrogénfluoridot, vagy egy szerves szulfonsav savmaradéka—. A fenti reakcióban XIV általános képletű vegyületekként például metilklorid, metilbromid, metil- 30 jodid, metilarilszulfonát, például metil-paratoluolszulfonát, és metilalkilszulfonát, például metilmetánszulfonát, használhatók. A fenti reakcióban erős bázisokként XV általános képletű vegyületek alkalmazhatók — ebben a kép- 35 létben M alkálifémet, például nátriumot vagy káliumot, és A hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkoxicsoportot, -NH2 csoportot vagy -CH 2 -S0 2 -CH 3 képletű csoportot jelent —. A XI általános képletű vegyületeknek XVI álta- 45 lános képletű vegyületekkel való reagáltatását célszerűen iners gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában, és iners szerves oldószerben, például terc.-butanolban vagy dimetilszulfoxidban, végezzük. Oldószer helyett azonban a XIV általa- 40 nos képletű vegyületek 10—200-szoros feleslege is használható, ha ezek a XIV általános képletű vegyületek folyékonyak. Előnyösen XIV általános képletű vegyület a metiljodid, és előnyös XV általános képletű vegyület a kálium-terc.-butoxid. A 50 reakció —10 és +60 °C között végezhető. Előnyösen azonban a reakciókeveréket előbb jéggel lehűtjük, majd a hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A fent leírt eljárásban kiindulási anyagként hasz- 55 nált XIV és XV általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert kiindulási anyagokból ismert módon állíthatók elő. A XI általános képletű vegyületek a XII általános képletű vegyületek — ezekben a képletekben 60 R2 a fenti jelentésű — 11-hidroxil-csoportjának oxo-csoporttá való oxidálásával állíthatók elő. A XII általános képletű vegyületek 11-hidroxilcsoportjának oxidációja például Pfítzner és Moffatt [J. Am. Chem. Soc. 87, 5661- és 5670 (1965)] szerint cs 6 dimetilszulfoxid, diciklohexilkarbodiimid és egy protonforrás, továbbá vízmentes foszforsav vagy diklórecetsav alkalmazásával hajtható végre. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, mint a benzol, 15 és 35 °C, előnyösen 20 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A XII képletű vegyületek 11-hidroxilcsoportja azonban Jones-reagens alkalmazásával (J. Chem. Soc. 1946, 39 és Fieser és Fieser: Reagents for Organic Synthesis, 142. oldal) is odixálható. A XII általános képletű vegyülethez úgy juthatunk, hogy egy XIII képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportját éterezzük. A XIII képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportjának éterezése például egy alkilezószerrel, mint egy 1—4 szénatomos alkiljodid, hajtható végre. A reakciót célszerűen bázisos reakcióközegben, például vízmentes káliumkarbonát jelenlétében, iners szerves oldószerben, például egy kevésszénatomos alkoholban, mint a metanol, végezzük. A reakcióhőmérséklet 60—100 °C, előnyösen azonban a reakciót a reakciókeverék forrási hőmérsékletén hajtjuk végre. Ha oldószerként alkoholt használunk, akkor célszerű, ha az alkohol alkilcsoportja és az alkilezőszer alkilcsoportja azonosak. A fent leírt eljárásban kiindulási anyagként használt XIII képletű vegyület ismert. A találmány szerinti eljárással előállított I képletű vegyületnek rendkívül előnyös farmakodinamikai tulajdonságai vannak, amelyek különösen progesztagén hatásában nyilvánulnak meg. Ez a progesztagén hatás megmutatkozik az ún. Claubergpróbában, még éretlen nőstény fehér házinyulak méhének elváltozásában. Az I képletű vegyület ezért felhasználható a termékenység ellenőrzésére és a havivérzés szabályozására. Az I képletű vegyület napi adagja 0,1—30 mg. Ezt a mennyiséget előnyösen 0,05—15 mg-os adagokban naponta kétszer vagy retard alakban adjuk be. A napi adag független a testsúlytól. A fenti célra az I képletű vegyületet magában vágy egy alkalmas ösztrogénnek például 0,1 mg-os mennyiségével együtt alkalmazzuk. Az ösztrogén vagy az I képletű vegyületbe belekeverve adható be, vagy az ösztrogént a menstruációs ciklus első részében magában, majd a ciklus későbbi napjaiban az I képletű vegyülettel együtt adjuk be. A fent ismertetett felhasználás céljára az I képletű vegyület farmakológiailag elviselhető hordozóval és más segédanyagokkal együtt alkalmazható. A beadás történhet perorálisan tabletták, kapszulák, elixirek, szuszpenziók vagy oldatok alakjában vagy parenterálisan injekciós oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában. Perorális alkalmazásra szánt tabletták például a következő alkotórészeket tartalmazhatják: 17/?-acetil-9oc-metil-ösztra-4-én-3-on 0,5 sr tragakant 2 sr tejcukor 89 sr kukoricakeményítő 5 sr talkum 3 sr magnéziumsztearát 0,5 sr A következő példákban a hőmérsékleteket Cel-3
