162477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 béta-acetil-9 alfa-metil-ösztra-4-én-3-on előállítására

162477 3 tonban és benzolban vagy toluolban, a reakciókeverék forrási hőmérsékletén alumínium-terc.-butoxiddal kezeljük. Egy másik módszer szerint a IV képletű vegyületet iners szerves oldószerben, például benzolban, a forrási hőmérsékleten ezüstkarbonáttal kezeljük. Egy további módszer abban áll, hogy a IV képletű vegyületet iners szerves oldószerben, például piridinben, acetonban vagy dimetilformamidban, 0 és 30 °C között krómtrioxiddal kezelünk. A krómtrioxiddal végrehajtott oxidáció adott esetben sav, például egy ásványi sav, mint a kénsav, vagy egy szerves sav, mint az ecetsav, jelenlétében végezhető. Ez a szerves sav feleslegben alkalmazva oldószerként is szerepelhet. A d) eljárásváltozat a következőképpen hajtható végre: Az V általános képletű vegyületek oxidációját, ha azok képletében az A gyűrű i képletnek megfelelő szerkezetű (ezeket a vegyületeket a továbbiakban Va általános képlettel ábrázoljuk — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű —), víz jelenlétében kell végrehajtani, oxidálószerként krómtrioxidot alkalmazva. Ilyenkor előnyös 3-nál kisebb, előnyösen 1 és 2 közötti pH-értékű, erősen savas vizes reakcióközeget alkalmazni. Ez helyettesíthető egy enyhébben savas, 3—4 pH-értékű vizes reakcióközeggel. Az ezekhez a savas közegekhez szükséges savakat az a) el járás változatnál adtuk meg. Az oxidációt iners szerves oldószerben is végrehajthatjuk, például acetonban, piridinben vagy dimetilformamidban, 0 és 50 °C, előnyösen 20 és 30 °C között. Annak az V általános képletű vegyületnek az oxidációját, amelynek képletében az A gyűrű ii képletnek megfelelő szerkezetű (ezt a vegyületet a továbbiakban Vb képlettel ábrázoljuk), víz jelenlétében vagy víz nélkül végezzük, oxidálószerként krómtrioxidot alkalmazva. Ekkor célszerűen az Va képletű vegyületek oxidációjára említett reakcióközeget használjuk, azonban víz jelenlétére nincs szükség. A reakcióhőmérséklet ebben az esetben is 0 és 50 °C, előnyösen 20 és 30 °C között legyen. Az így kapott 1 képletű vegyület ismert módon elkülöníthető és tisztítható. Az a) el járás változatnál kiindulási vegyületekként használt II általános képletű vegyületek az Va általános képletű vegyületek 17y8-(l'-hidroxi-etil)csoportjának oxidálásával állíthatók elő. Ezeknek az Va általános képletű vegyületeknek az oxidációját a c) eljárásváltozatnál leírt módszerrel, azonban sav kizárásával végezzük. . A b) el járás változatnál kiindulási anyagként használt III képletű vegyülethez a II általános képletű vegyületekből juthatunk egy kevésbé savanyú reakcióközeg behatására. Az enyhébben savanyú reakcióközeget az a) eljárásváltozatnál ismertettük. A reakció időtartama előnyösen rövidebb három óránál. Az így kapott III képletű vegyület ezután elkülöníthető. A c) eljárásváltozatnál kiindulási anyagként használt IV képletű vegyülethez az Va általános képletű vegyületeknek az a) változatnál leírt eljárás alkalmazásával vizes sav segítségével való átrendezésével juthatunk. 4 A d) eljárásváltozatnál kiindulási anyagként használt Vb képletű vegyülethez az Va általános képletű vegyületeknek az a) változatnál leírt eljárás alkalmazásával, enyhébben savas körülmények kö-5 zött előnyösen 3 óránál rövidebb idő alatt való hidrolizálásával juthatunk. A d) eljárásváltozatnál kiindulási anyagokként használt Va általános képletű vegyületek VI általános képletű vegyületek — ebben a képletben R2 10 a fenti jelentésű — aromás gyűrűjének redukálásával állíthatók elő. A VI általános képletű vegyületek redukálását az ún. Birch-redukciós módszerrel végezhetjük. Eszerint egy VI általános képletű vegyületből, csepp-15 folyós ammóniából és egy protondonorból, például kevés szénatomos alkoholból, mint a terc.-butanol vagy etanol, álló keverékhez könnyűfémet, például nátriumot, káliumot vagy lítiumot adunk. A redukció során az ammónia a reakcióközeg, és a hőmér-20 sékletet és nyomást úgy kell beállítani, hogy az ammónia cseppfolyós állapotban maradjon. A redukciót előnyösen —70 és -f-30 °C között, célszerűen az ammónia forráspontján végezzük. Ha kívánatos, a redukció iners szerves oldószer, például egy cikli-25 kus éter, mint a tetrahidrofurán, jelenlétében is végrehajtható. A redukciót célszerűen légköri nyomáson hajtjuk végre. A VI általános képletű vegyületek előállítására VII általános képletű vegyületeket — ebben a kép-30 létben R2 a fenti jelentésű — hidratálunk. A VII általános képletű vegyületek hidratálása például úgy hajtható végre, hogy a vegyületeket előbb iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban 10 és 50, előnyösen 20 és 30 °C között 35 boránnal kezeljük, majd a reakcióterméket bázikus körülmények között, például egy alkálifémhidroxid, mint a nátriumhidroxid jelenlétében, például —10 és +15 °C, előnyösen 0 és 5 °C között, hidrogénperoxiddal kezeljük. A reakciót célszerűen a VII 40 általános képletű vegyületeknek boránnal képzett közbülső reakcióterméke elkülönítése nélkül hajtjuk végre. A borán vagy tisztán önmagában, vagy iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, alkalmazható. 45 A VII általános képletű vegyületek előállítására VIII általános képletű vegyületekbe — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — bevisszük az etilidéncsoportot. Az etilidéncsoport bevitelét célszerűen a Wittig-50 reakció segítségével végezzük. Eszerint VIII általános képletű vegyületeket egy triaril-etil-íoszfónium-ilíddel, például trifenil-etil-foszfónium-iliddel reagáltatjuk. Az ilidet in situ állítjuk elő egy triaril-etil-foszfóniumhalogenidnek, például trifenil-etil-55 -foszfóniumjodidnak erős bázissal, például nátrium-metilszulfinil-metiddel iners oldószerben, például dimetilszulfoxidban való reagáltatásával. Az etilidéncsoportot célszerűen 50 és 120 °C, előnyösen 60 és 100 °C közötti hőmérsékleten juttatjuk be 00 a vegyületbe. VIII általános képletű vegyületek előállítására IX általános képletű vegyületek — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — 17-helyzetében felnyitjuk a ketálkötést. 05 A IX általános képletű vegyületek 17-helyzeté-2