162470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos piperidino- és morfolino-propilbenzoátok és sóik előállítására
162470 7 A (II) általános képletű kvaterner sók úgy állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű piperidino-és morfolino-propilbenzoátokat valamely R4Y általános képletű vegyülettel — e képletben R4 és Y jelentése a fentiekkel megegyezik — reagáltatjuk. A reakciót oldószerben — célszerűen acetonban, etilalkoholban vagy acetonitrilben — azok forráspontján vagy nyomás alatt magasabb hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti farmakológiailag hatékony vegyületeket gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk és az ilyen gyógyászati készítmények a találmány szerinti új vegyületeket szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag felhasználható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák és az ilyen készítmények enterális, parenterális vagy topikus adagolásra alkalmasak. Hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen alkalmas hordozóanyagok pl. a víz, alkohol, zselatin, propilénglikol, növényi olajok, koleszterin, keményítő, tejcukor, talkum, gumi, magnéziumsztearát vagy egyéb ismert gyógyászati hordozóanyagok. A készítményeket sterilizálhatjuk. A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, így konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő komponenseket, az ozmotikus nyomás megváltoztatására sókat vagy puffereket, valamint egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat, pl. adrenalint és/vagy más érszűkítő fenilalkilamint. A gyógyászati készítmények előállítása önmagában ismert módon történik. Injekciós készítmény előállítására a fentiek szerint előállított hatóanyag savaddíciós vagy kvaterner sóját pirogénmentes fiziológiás konyhasóoldatban vagy kétszer desztillált vízben oldjuk fel, adott esetben sterilizáljuk, majd steril körülmények között ampullákba töltjük. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 3-piperidinopropil-3'-fluorbenzoát-HCl 31,5 g 3-piperidinopropanol 50 ml benzollal készített oldatát hűtés közben becsepegtetjük 35,5 g 3-fluorbenzoilklorid 70 ml vízmentes benzollal készített oldatába. 3 óra hosszat visszafolyatással forraljuk, lehűtjük, majd 50 ml éterrel elegyítjük. A kivált kristályos, 3-piperidino-propil-3'-fluorbenzoát-hidrokloridot szűrjük, aceton és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 59 g tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja: 194,5—195,5 °C Analízis: Számított: C 59,70% H 7,01% N 4,64% Cl 11,75%, Talált: C 60,00% H 7,12% N 4,59% Cl 10,62%. 8 A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával az 1. példában megadott módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 3-piperidinopropil-2'-fluorbenzoát-HCl 5 (o. p.: 164—166 °C), 3-piperidinopropil-4'-fluorbenzoát-HCl (o. p.: 194—196 °C), 3-morfolinopropil-2'-fluorbenzoát-HCl (o. p.: 185—186 °C), 10 3-morfolinopropil-3'-fluorbenzoát-HCl (o. p.: 187—188 °C), 3-morfolinopropil-4'-fluorbenzoát-HCl (o. p.: 180—182 °C), 3-morfolinopropil-2'-klórbenzoát-HCl 15 (o. p.: 134—138 °C), 3-morfolinopropil-3'-klórbenzoát-HCl (o. p.: 164—167 °C), 3-morfolinopropil-4'-klórbenzoát-HCl (o. p.: 203—206 °C), 20 3-morfolinopropil-2',4'-diklórbenzoát-HCl (o. p.: 206—209 °C), 2,2-dimetil-3-morfolinOpropil-3'-fluorbenzoát-HCl (o. p.: 165—167 °C), 2-allil-3-morfolinopropil-3'-fluorbenzoát-HCl 25 (o. p.: 171—173 °C), 2,2,3-trimetil-3-morfolinopropil-3'-fluorbenzoát-HC1 (o. p.: 142—145 °C), 2-izopropil-3-morfolinopropil-2'-fluorbenzoát-HCl (o. p.: 153—155 °C). 30 2. példa 3-morfolinopropil-3',4'-dimetoxibenzoát-HCl 35 0,2 g nátriumot 10 ml etilalkoholban oldunk, hozzáadunk 7 g 3-morfolinopropanolt és 11 g 3,4-dimetoxibenzoesav-metilésztert. A reakcióelegyet 3 órán át 180 °C-on melegítjük, miközben az 40 oldószerként használt etilalkohol és a képződő metilalkohol kidesztillál. Lehűlés után a reakcióelegyet híg sósavban oldjuk, csontszénnel forrón derítjük, szűrjük, majd a lehűlt szürletet nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. 45 Az éteres oldatot izzított káliumkarbonáttal szárítjuk, majd az oldaton keresztül hűtés közben száraz sósavgázt vezetünk. A kivált 10 g 3-morfolinopropil-3',4'-dimetoxibenzoát-HCl-t szűrjük és szárítjuk, 150 ml etanolból átkristályosítjuk. 50 Olvadáspontja: 190—192 °C Analízis: 55 Számított: C 55,57% H 6,99% N 4,05% Cl 10,25%, Talált: C 55,63% H 6,98% N 4,02% Cl 10,19%. A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a 2. példában megadott módon állítjuk elő az alábbi 60 vegyületeket: 3-piperidmopropil-3',4'-dimetoxibenzoát-HCl (o. p.: 190—192 °C), 2-izopropil-3-piperidinopropil-3',4',5'-trimetoxi-65 benzoát-HCl (o. p. 154—156 °C), 4
