162470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos piperidino- és morfolino-propilbenzoátok és sóik előállítására
162470 5 helyi tűrőképesség szempontjából felvett terápiás szélesség alapján is (B) lényegesen kedvezőbb. A táblázatban ki nem emelt, de a találmány szerint előállított vegyületek hasonló terápiás és toxikológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A táblázatban nem szereplő adatokon kívül kiemelkedő a vegyületek hosszú hatástartama, mely felülmúlja a Lidocainét és a Procainét. A vegyületek helyi érzéstelenítő tulajdonságuk mellett a keringésre, légzésre, központi és vegetatív idegrendszerre hátrányos mellékhatásokkal nem rendelkeznek. Ugyancsak nem fejtenek ki a műtéti elő- és utókezelésben használt gyógyszerekkel együtt adagolva sem hátrányos mellékhatásokat vagy toxikus tüneteket. Rendkívül előnyös, hogy túlérzékenységi reakciót nem idéznek elő. Több állatfajon elvégzett krónikus toxicitási, teratológiai és rákkeltő hatás-vizsgálatok a vegyületek huzamos adagolását is lehetővé teszik, bár arra általában nincs szükség. A vegyületek erős hatékonyságát és szövetkárosító hatásuk hiányát humán farmakológiai vizsgálatok is igazolták. A parenteralis, subcutan vagy intramusoularis dózis a felnőtteknél a humán klinikai gyakorlatban egyszeri adagolás mellett 400 mg-ig terjedhet. Az injekciós oldat hatóanyag koncentrációja a maximális hatás elérésére nem szükséges, hogy az 1%-ot meghaladja a leghatásosabb referencia anyagok 2—4%-os koncentrációjával szemben. A találmány tárgyát képező új vegyületek tehát mint infiltrációs és vezetéses érzéstelenítésre alkalmas anyagok a gyakorlatban általánosan alkalmazott hasonló gyógyszereket minden szempontból felülmúlják és ezáltal a gyógyászatban hatékonyabb és biztonságosabb helyi érzéstelenítést hoznak létre. A találmány szerint előállított új vegyületek hatása bármely ismert érszűkítővel helyileg együtt alkalmazva jelentősen fokozható. Az (I) általános képletű, új, gyógyászatilag hatékony piperidino- és morfolino-propilbenzoátok, valamint (II) általános képletű sóik bármely önmagában ismert módszer szerint előállíthatók pl. oly módon, hogy a) valamely (III) általános képletű vegyületet — e képletben Rlf R 2 , R 3 és Z jelentése a fentiekkel megegyezik — valamely (IV) általános képletű karbonsav reakcióképes származékával — e képletben X1( X 2 , X 3 jelentése a fentiekkel megegyezik — célszerűen halogenidjével, észterével vagy anhidridjével — reagáltatunk; vagy b) valamely (V) általános képletű vegyületet — e képletben Rlf R 2 , R 3 és Z jelentése a fentiekkel megegyezik, Hal jelentése halogénatom — valamely (IV) általános képletű karbonsavval, vagy annak célszerűen választott reakcióképes származékával — e képletben Xj, X2, X 3 jelentése a fentiekkel megegyezik — reagáltatunk; vagy c) valamely (VI) általános képletű 1,3-halogénésztert — e képletben R1( R 2 , R 3 , X 1 , X 2 , X 3 és Hal jelentése a fentiekkel megegyezik — morfolinnal vagy piperidinnel reagáltatunk; vagy 6 d) valamely (VII) általános képletű allilésztert — e képletben R1( X v X 2 és X 3 jelentése a fentiekkel megegyezik — morfolinnal vagy piperidinnel reagáltatunk 5 és az így nyert (I) általános képletű vegyületet adott esetben sóvá vagy kvaterner sóvá alakítjuk vagy adott esetben az előbbi módokon nyert (II) általános képletű vegyületből az (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon elő-10 állítva, azt más sóvá vagy kvaterner sóvá alakítjuk át. Eljárásunk a) változatát célszerűen oldószeres közegben, előnyösen benzolban vitelezzük ki. Ezen változat különösen előnyös foganatosítási módja 15 szerint a reakciót valamely (IV) általános képlettel jellemzett karbonsav halogenid származékával — e képletben Xv X 2 és X 3 jelentése a fentiekkel megegyezik — végezzük oly módon, hogy azt csekély feleslegben alkalmazzuk és két-három órán át visz-20 szafolyatás mellett forraljuk, majd a lehűlt reakcióelegyhez étert adagolunk és a kivált anyagot szűrjük. Eljárhatunk úgy is, hogy a visszafolyató forralás után az oldószer egy részét, vagy teljes mennyiségét ledesztilláljuk, a maradékot éterrel hígítjuk, 25 szűrjük, vagy a maradékot megfelelő oldószerből vagy oldószerelegyből — célszerűen acetonból vagy etanolból — közvetlenül átkristályosítjuk. A találmányunk szerinti eljárás a) változata esetén, ha (IV) általános képletű karbonsav halogenid 30 vagy savanhidrid származékát -— e képletben Xa, X 2 és X3 jelentése a fentiekkel megegyezik — választjuk, úgy közvetlen olyan (II) általános képletű termékhez jutunk, amelyben R4 hidrogénatom. Ha a (IV) általános képletű karbonsav észterét 35 — célszerűen metil- vagy etilészterét — választjuk, akkor az átészterezési reakció eredményeként valamely (I) általános képlettel jellemzett vegyülethez — e képletben Rv R 2 , R 3 , X x , X 2 , X 3 és Z jelentése a fentiekkel megegyezik — jutunk. 40 Eljárásunk b) változata esetén kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatók azok az (V) általános képletű vegyületek, amelyekben az Rlt R 2 , R 3 és Z jelentése a fentiekkel megegyezik, a Hal jelentése klór- vagy brómatom, e reakciót célszerűen oldó-45 szerben — izopropanolban — vitelezzük ki. A találmányunk szerinti eljárás c) módszere szerint kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatók azok a (VI) általános képlettel jellemzett vegyületek, amelyekben Hal jelentése klóratom vagy bróm-50 atom. Egy különösen előnyös foganatosítási mód szerint a felszabaduló sav megkötésére, valamint a reakciósebesség meggyorsítására a reaktánsként alkalmazott morfolint vagy piperidint alkalmazzuk többszörös feleslegben. 55 A találmányunk tárgyát képező eljárás d) változata szerint előnyösen úgy járunk el, hogy oldószerként a reaktáns, célszerűen a morfolin, illetve piperidin bázisokat alkalmazzuk s az addíciót a bázisok forráspontján végezzük. Az így nyert (I) álta-60 lános képletű vegyületeket előnyösen oly módon tisztíthatjuk, hogy a bázis feleslegének ledesztillálása után azokat éterben oldjuk, majd az oldatba sósavgázt vezetünk, a kivált sókat szűrjük, mossuk, adott esetben a bázist felszabadítjuk és belőle más 65 sót, illetve kvaterner sót képezünk. 3
