162454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-tiroxint és D-trijódtironint vagy e vegyületek fiziológiai szempontokból alkalmas sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

162454 D-forma legkisebb-hatásos dózisa kerüljön felhasználásra. Meglepő módon azt találtuk, hogy embereknél az I és II kombinációjával lehetővé vált a koleszterin-, illetve lipoidtükör gyógyszerezéséhez szükséges dózismennyiség további csökkentése. Átvitt értelemben egy szinergetikus hatásról van szó: 1. I kiváló hatással van egy magas koleszterintükörre; ezt a hatást II hozzáadásával oly mértékben erősítjük, amely a II csekély koleszterintükör csökkentő hatását messze felülmúlja. 2. II kiváló hatással van a magas általános lipoid-, illetve triglicerid-tükörre; I hozzáadásával elérjük az általános lipoidtükör fokozott csökkentését, amely az I egyedüli alkalmazásával nem lett volna elérhető. Az I és II kombinációja így a koleszterin- és a lipoidtükröt jelentősebben csökkenti, mint az I és II külön-külön. Az I és II kombinációjának hatását a következő klinikai példák magyarázzák: Egy 65 éves betegnél nyolc héten keresztül az 1 Na-só formában történő adagolása a koleszterin-tükröt 313-ról 273 mg°/o-ra, az általános lipoíd-tükröt 1012-ről 910 mgn/o-ra csökkentette. Ezután a II Na-só formában, négy héten keresztül, naponta 0,5 mg mennyiségű adagolása a koleszterin-tükröt gyakorlatilag változatlanul hagyta (280 mg%), míg a teljes lipoidtükör 819 mg%-ra csökkent. Ezt követően 1 mg I és 0,25 mg II Na-só formában való kombinációját (a következőkben III-mal jelöljük) hét héten át adagoltuk, mely a koleszterintükröt 200 mg°/o-ra és a lipoidtükröt 790 mg%-ra tovább csökkentette. Egy. másik, 72 éves beteg koleszterintükre 2 mg I nyolc héten át tartó adagolása 387-ről 341 mg%-ra és a teljes lipoidtükre 1020-ról 970 mg%-ra csökkent. A II négy héten át tartó, napi 0,25 mg adagolása gyakorlatilag semmi változást nem hozott (352, illetve 969 mg%). A III, ezt követő nyolc héten át tartó adagolása a koleszterintükröt 310-re, a teljes lipoidtükröt 782 mg%ra csökkentette. Ellenőrző kísérletek igazolták, hogy az I, illetve II huzamosabb ideig tartó, fiziológiailag elfogadható dózisokban történő alkalmazása a koleszterin-, illetve lipoidtükör további csökkentését nem eredményezi; inkább állandó értékek keletkeztek, melyek alá már a tükörszint nem ment. Egyedül a III kombináció alkalmazása eredményezte a koleszterin-, illetve az általános lipoidtükör további csökkenését. Az I és II további, az elviselhetőség határain belül történő, más mennyiség-arányú kombinációja hasonló eredményeket hozott. A találmány tárgya tehát eljárás D-tiroxint és D-trijódtironint, vagy e vegyületek fiziológiai szempontból ^alkalmas sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, melyet az jellemez, hogy D-tiroxint (I), vagy egyik fiziológiailag ártalmatlan sóját D-trijódtironinnal (II), vagy fiziológiailag ártalmatlan sójával együtt legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony segéd- vagy vivőanyaggal gyógyászati készítménynek alkalmas adagolási formában dolgozzuk fel. A találmány tárgyát képezik továbbá maguk az említett gyógyászati készítmények. Szokásosan az I és II vegyületeket ismert nátriumsóik formájában alkalmazzuk. Természete-5 sen lehetséges a nátriumsó helyett más,fiziológiailag ártalmatlan só alkalmazása, mint pl. más alkálifémsók, földkálifém-, ammónium- vagy helyettesített ammónium-sók. Példaként szóba jöhetnek a kálium-, lítium-, kalcium- és vas-sók 10 is. Helyettesített ammóniumsókként különösen azok jöhetnek számításba, melyek a kisebb szénatomszámú mono-, di- vagy trialkilaminokból, mono-, di- vagy trialkanolaminokból származnak. Lehetséges továbbá maguknak a szabad 15 aminosavaknak a felhasználása is. A találmány szerint előállított készítményekben az I és II tetszés szerinti arányban alkalmazható, célszerű az 1 : 1 és 10 : 1, főképpen a 3:1 — 5:1, különösen a 4 : 1 súlyarány alkal-20 • mazása. A készítés előnyösen egyedi dózisokban történik, az I vegyületnél célszerűen 0,2—4, főképpen 0,5—2 mg, a II vegyületnél 0,05—1, előnyösen 0,1—0,5 mg mennyiségben. A készítményekben az I összmennyisége előnyösen 0,01 és 25 1, különösen 0,05 és 0,5 súlyszázalék, és a II vegyület előnyösen 0,002 és 0,2, különösen 0,01 és 0,1 súlyszázalék között van. A találmány szerint kapott készítmények elsősorban az embergyógyászatban, azonban az ál-30 latgyógyászatban is alkalmazhatók. Különösen alkalmasak a magas vér-koleszterintartalom és a magas vér-triglíceridtartalom másodlagos formáinak kezelésére, az alapbetegség gyógyításával egyiűóben (például: cukorbetegség, krónikus 35 hasnyálmirigy gyulladás és máj betegségek). A találmány szerinti készítmények alkalmasak továbbá az összes hiperlipoproteidémia, például az alkati hiperkoleszterinémia, a híperkoleszterinémia és a hipertrigliceridémia együttes előfordu-40 lására, a szénhidrát és a kalóriadús táplálkozás által előidézett hiperlipidémia kezelésére. A találmány szerinti készítmények előnyösen enterálisan, különösen . orálisan alkalmazhatók. Enterálisan különösen jól alkalmazhatók a tab-45 letták, drazsék vagy kapszulák, továbbá pl. szirupok vagy oldatok. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek számításba, melyek a tervezett felhasználásra alkalmasak és amelyek a hatóanyaggal nem lép-50 nek reakcióba, mint pl. a víz, etanol, benzilalkohol, polietilénglikol, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, cellulóz és származékai, kovasav. A készítmények a követelményeknek megfelelően sterilizáltak lehetnek és/ 55 vagy segédanyagokkal, mint csúsztató, konzerváló, stabilizáló és nedvesítőszerekkel, emuigeátorokkal, ozmózis nyomást befolyásoló sókkal, puffer-anyagokkal, színezék, íz- és/vagy illatanyagokkal lehetnek keverve. 60 1. példa: tabletták A D-tiroxin (I) 100 g nátriumsójának és a D-trijódtironin (II) 25 g nátriumsójának metanolos oldatát 8,275 kg laktózra visszük fel. Csökkentett nyomáson 40 °C-on az oldószert elpárolog-65 tatjuk és az így kapott port 0,1 kg magnézium-2