162440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amidino-penicillánsav-származékok előállítására
162440 11 12 fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd hűtés és keverés közben 9,5 g p-toluolszulfonsav 250 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, és éterrel mossuk. 139—140 C-on olvadó nyers 6-aminopenicillánsavas butil-észter-tozilátot kapunk. B) lépés: 6-(N,N-dietilformamidino)-penicillánsavas butil-észter-hidroklorid 4.9 g, az A) lépésben kapott 6-aminopenicilláhsavas butil-észter-tozilátból felszabadítjuk a bázist az 1. példában leírt eljárással, majd a bázist 15 ml száraz, alkoholmentes kloroformban oldjuk. Az oldatot —30 C-ra hűtjük, és 3.1 ml száraz trietilamint adunk hozzá. Az oldathoz ezután lassú ütemben, keverés közben, —20 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten 1,7 g klórdietilformaminiumklorid 15 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3/4 óra alatt 0 C-ra hagyjuk melegedni, majd az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 200 ml éterrel eldörzsöljük. A kivált trietilammóniumkloridot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml vízben oldjuk, és az oldatot híg sósavoldattal kb. pH = = 3,5 értékre savanyítjuk. Az oldatot Dicalite szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük, és a szűrletet nátriumhidrogénkarbonáttal pH = 7,5 értékre lúgosítjuk. Az olajos fázist 200 ml éterrel kivonjuk, az éteres oldatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10 ml izopropanolt és 1 ml 8,5 n száraz, izopropanolos sósavoldatot adunk keverés és hűtés közben. A hidrokloridsót 150 ml éterrel kicsapjuk. A nyers termék 126 — 130 C-on olvad. A nyers terméket aceton és éter elegyéből, majdí izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 140,5—141 C-on olvadó 6-(N,N-dietilformarnidino)-penicillánsavasbutil-észter-hidrokloridot kapunk, («)$ = +241 (c = 1, 96%-os etanolban). Term.: 31%. 8. példa. 6-(N,N-dimetilformamidino)-penicillánsavas pivaloil-oximetil-észter-hidroklorid 3,3 g 6-aminopenicillánsavas pivaloiloximetil-észter és 1.2 g 1,1-dimetoxi-trimetilamin 30 ml éterrel készített oldatát lassú ütemben bepároljuk. A bepárlást 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 3 órán át 40 C-on végezzük. Az olajos maradékot híg sósavoldatban (pH ~> 3) oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet nátriumhidrogénkarbonáttal kb. pH = 7,5 értékre lúgosítjuk. A képződött bázist éterrel kivonjuk, az éteres oldatot szárítjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot 10 ml izopropanolban oldjuk Az oldathoz 0,36 ml 8,5 n száraz izopropanolos sósavoldatot, majd 100 ml étert adunk. 130—144 C-on olvadó csapadékot kapunk. A képződött 6-(N,N-dimetilformamidino)-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter-hidroklorid aceton és éter elegyéből végzett átkristályosítás után 143—146 C-on olvad. A termék infravörös spektruma azonos a hiteles mintáéval. Term.: 26%. 9. példa. 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsavas pivalioloximetil-észter 3,3 g 6-aminopenicillánsavas pivaloiloximetil-észter és 1,7 ml N,N-diizopropil-etilamin 35 ml száraz kloroformmal készített oldatához 0 C-on 2,5 g N-formil-hexametilénimin-dimetilszulfát-komplexet (Bredereck és mtsai módszerével, a Chem. Ber. 101, 41 [1968]-ban közölt eljárással előállított termék) adunk. Az elegyet 20 órán át 0 és 5 C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot bepároljuk, és a maradékot aceton és víz elegyéből kristályosítjuk. 115—117 C-on olvadó 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénainino]-penicillánsavas pivaloiloximetil-észtert kapunk. A termék infravörös spektruma azonos a hiteles mintáéval. Term.: 57%. 10. példa. 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicil-5 lánsavas pivaloiloximetil-észter-hidroklorid 36 g szabad bázist keverés és jéghűtés közben 165 ml izopropanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 9,7 ml 8,5 n száraz izopropanolos sósavoldatot adunk. A hidrokloridsó kikristályosodik a képződött oldatból. 10 Az oldathoz 350 ml étert adunk és a terméket kiszűrjük. Metanol és diizopropiléter elegyéből végzett átkristályosítás után 172—173 °C-on olvadó, analitikai tisztaságú 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter hidrokloridot kapunk, 15 («)$= +219 (c= 1, 0,1 n sósavoldatban). Term.: 82%. 11. példa. 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénarnino]-penicülánsavas pivaloiloximetil-észter-hidrojodid 2,6 g, a 10. példában előállított hidroklorid 15 ml vízzel 20 készített oldatához 0,8 g nátriumjodid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk. A csapadékot vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd izopropanol és éter elegyéből, végül etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 153 — 154 °C-on olvadó, analitikai tisztaságú 6-[(hexahidro-lH-25 azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter-hidrojodidot kapunk, {á)2 §, = +182° (c = 1, 96%-os etanolban). Term.: 22%. 12. példa. 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicil-30 lánsavas /?,/?,/?-triklóretil-észter A) lépés: 6-amino-penicillánsavas /?,/?./?-triklóretil-észter-hidroklorid 11,1 g foszforpentaklorid 110 ml száraz, alkoholmentes kloroformmal készített oldatához keverés közben 12 ml 35 kinolint adunk. Az oldatot -20 °C-ra hűtjük, és 14,8 g benzil-penicillánsavas /?,/?,/?-triklóretil-észtert adunk hozzá. Az elegyet 20 percig —15 °C-on keverjük, majd — 40 C-ra hűtjük, és 2 —3 perc alatt 37 ml n-propanolt adunk hozzá. Az elegyet — 15 °C-ra melegítjük, és 15 percig 40 ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot 330 ml petroléter, 88 ml telített vizes nátriumkloridoldat és 16 ml víz elegyébe öntjük, ezalatt az elegyet jeges vízzel hűtjük és keverjük. Az elegyet kristállyal beoltjuk és 30 percig keverjük. A vizes fázist elkülönítjük, és a szerves fázis-45 ból kivált csapadékot kiszűrjük. A csapadékot kevés izopropanollal és éterrel mossuk. A termék forgatóképessége: («)D = +153 (c = 1, 0,1 n sósavoldatban). Tisztítás céljából a kapott termékből nátriumhidrogénkarbonáttal felszabadítjuk a bázist, majd a bázist izo-50 propanolos sósavoldattal ismét hidroklorid sójává alakítjuk. A kapott sót etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 153,5 — 155,5 C-on olvadó, analitikai tisztaságú 6-aminopenicillánsavas /?,/?,/?-trikloretil-eszter-hidrokloridot kapunk, (a)2g = +160° (c = 1, 0,1 n sósavol-55 datban). B) lépés: 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]penicillánsavas /?,/i,ß-trikloretil-eszter 1,9 g, az A) lépésben kapott nyers termék és 2,2 ml trietilamin 15 ml tiszta kloroformmal készített oldatához 60 —20 C-on, keverés közben lassú ütemben 1,0 g, az 1. példában ismertetett amidklorid 15 ml tiszta kloroformmal készített oldatát adjuk. Az elegyet 45 perc alatt 0 C-ra melegítjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml éterrel eldörzsöljük, és a kivan 65 szilárd terméket kiszűrjük. A szürletet vákuumban be-6
