162440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amidino-penicillánsav-származékok előállítására
162440 13 14 pároljuk, és az olajos maradékot 50 ml vízzel eldörzsöl-, jük. A szilárd terméket kiszűrjük és aceton és víz elegyéből, majd izopropanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 99 — 101 C-on olvadó, analitikai tisztaságú 6-[(hexahidrolH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsavas /í,(l,/j-triklóretil-észtert kapunk, (a)2 £ = +214 (c = 1, 96%-os etanolban). Term.: 62%. 13. példa. 6-(N,N-di-n-butilforrnamidino)-penicillánsav-hidrát 7,0 g 6-aminopenicillánsavas trimetilszilil-észter 500 ml éterrel készített oldatához —30 °C-on, keverés közben, lassú ütemben 4,9 g N-(dimetoximetil)-dibutilamin 100 ml száraz éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet 1/2 óra alatt 0 °C-ra melegítjük, majd 10 perc alatt 25 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és az éteres fázist 25 ml vízzel extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. A kapott szilárd terméket 0 °C-on 10 ml vízzel eldörzsöljük, az elegyet szűrjük, és a csapadékot levegőn szárítjuk. Analitikai tisztaságú, 106 = C-on bomlás közben olvadó 6-(N,N-di-n-butilformamidino)-penicillánsav-hidrátot kapunk, («)H = 261 (c = = 1, 0,1 n sósavoldatban). Term.: 34%. 14. példa. 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsav-hidroklorid-dihidrát 4,3 g 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénarnino]-penicillánsavas benzil-észter-hidroklorid 70 ml metanollal készített oldatát 4,3 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 1 atmoszféra hidrogénnyomáson 21 percig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 28 ml 95%-os izopropanolban oldjuk, majd szűrjük, és a szűrőlepényt 15 ml izopropanollal mossuk. A szűrlethez 50 ml diizopropilétert adunk, a csapadékot leszűrjük, diizopropiléterrel mossuk és levegőn szárítju1 87 — 89 C-on bomlás közben olvadó 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsav-hidroklorid-di-10 15 20 25 30 35 hidrátot kapunk, («)$ = +238 (c = 1, vízben). Term.: 33%. 15. példa. 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénarnino]-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter A) lépés: N-tioformil-hexametilénimin metiljodiddal képezett komplex vegyülete 2,9 g N-tioformil-hexametilénimin 10 ml száraz éterrel készített oldatához keverés és hűtés közben 1.4 ml metiljodidot adunk. A képződött szuszpenziót fél órán át keverjük, majd szűrjük. A csapadékot éterrel mossuk és exszikkátorban szárítjuk. 120—122 C-on olvadó nyers terméket kapunk. B) lépés: 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]penicillánsavas pivaloiloximetil-észter 3,3 g 6-aminopenicillánsavas pivaloiloximetil-észter és 1,7 ml N,N-diizopropil-etilamin 35 ml tiszta kloroformmal készített, jéghideg oldatához 2,8 g, az A) lépésben előállított jodidkomplexet adunk. Az oldatot 20 órán át 0 — 5 C-on állni hagyjuk, majd vákuumban b.pároljuk, és a maradékot aceton és víz elegyéből kristályosítjuk. 119—120 °C-on olvadó 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsavas pivaloiloximetil-észtert kapunk. A termék infravörös spektruma azonos a hiteles mintáéval. Term.: 73%. 16—47. példa. Az 1., 2., 5., 7. és 12. példákban leírt eljárással és az 5. táblázatban megadott variációs lehetőségekkel a 4. táblázatban felsorolt, (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol a szubsztituensek jelentése a táblázatban megadott. '48. példa. 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsav-dihidrát A) lépés: 1-hexametilénimin-karboxaldehid-dimetilacetát N-formil-hexametilénirnin-dimetilszulfát komplex és 4. táblázat Példa száma Rí 16 etil-17 propil-18 etil-19 izopropil-20 allil-21 metil-22 etil-23 metil-24 metil-25 etil-26 metil-27 metil-28 metil-29 metil-Ml etil-31 metil-32 metil-33 n-heptil-34 metil-35 metil-R1 HX Term. etilpropilizopropilizopropilalliln-butilterc.butilciklopentilciklohexilciklohexilcikloheptilciklohexil-metil benzilp-klórbenzil-2-klóretiifenilborniln-heptilmetilmetilpivaloiloximetoxipivaloiloximetoxipivaloiloximetoxipivaloiloximetoxipivaloiloximetoxipivaloiloximeloxipivaloiloximetoxipivaloiloximeloxipivaloiloximetoxipivaloiloximetoxipi\aloiloximetoxipivaloiloximetoxipivaloiloximeloxipivaloiloximetoxipivaloiloximetoxipivaloiloximetoxipivaloiloximetoxipivaloiloxímeloxi benzoiloximetilfenaciloxi-HNOJ 43 HN03 46 HN03 37 HN03 55 HCl 44 41 39 69 42 34 46 19 39 HNO3 25 HCl 58 27 HCl II (COOH)2 24 HCl 36 (COOH)2 40 7
