162440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amidino-penicillánsav-származékok előállítására
9 162440 10 C) lépés: 6-(N,N-dietilformamidino)-penicillánsavas cianometil-észter-oxalát 6-aminopenicillánsavas cianometil-észter-p-toluolszulfonátból az 1. példában leírt eljárással felszabadítjuk a bázist, és a szabad bázist 15 ml száraz, alkoholmentes kloroformban oldjuk. Az oldathoz 3,1 ml száraz trietilamint adunk és —30 °C-ra hűtjük. Az elegyhez keverés közben, lassú ütemben, —20 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten 1,7 g nyers amidklorid 15 ml száraz, alkoholmentes kloroformmal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3/4 óra alatt 0 °C-ra hagyjuk melegedni. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 200 ml éterrel eldörzsöljük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml éterben oldjuk, és az oldatot „Dicalite" szűrési segédanyaggal (diatómaföld) kezeljük. Az elegyet szűrjük, és a szűrlethez keverés közben, lassú ütemben 0,85 g vízmentes oxálsav 50 ml éterrel készített oldatát adjuk. Amikor a csapadék leülepedett, a felső folyadékréteget dekantálással elkülönítjük, és a csapadékot friss éterrel elegyítjük. Az elegyet szűrjük, és a terméket aceton és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 121 — 122,5 °C-on olvadó 6-(N,N-dietilformamidino)-penicillánsavas cianometilészter-oxalátot kapunk, («)$ = +214 (c=l, 96%-os etanolban). Term.: 61%. 5. példa. 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsavas-j'-fenilpropil-észter-hidroklorid A) lépés: ó-amino-penicillánsavas-y-fenil-propil-észter 21,6 g 6-amino-penicillánsav 200 ml dimetilformamid-dal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 11,5 ml trietilamint és 22,0 g y-bróm-fenilpropánt adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etilacetátot adunk hozzá, és az elegyet szűrjük. A szűrletet 400 ml etilacetáttal hígítjuk, 4 x 100 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 200 ml víz és 200 ml éter elegyében oldjuk keverés és jeges hűtés közben. Az elegyhez pH = 3 — 4 érték eléréséig lassú ütemben híg sósavoldatot adunk. A vizes fázist elkülönítjük, nátriumhidrogénkarbonáttal kb. pH = = 7,5 értékre lúgqsítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot szárítjuk, és az étert vákuumban lepároljuk. Olajos nyersterméket kapunk. B) lépés: 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]penicillánsavas y-fenilpropil-észter-hidroklorid 2,2 g, az A) lépésben kapott nyers észtert és 2,0 ml száraz trietilamint 15 ml száraz, alkoholmentes kloroformban oldunk, és az oldatot keverés közben —60 C-ra hűtjük. Az oldathoz lassú ütemben 1,2 g, az 1. példában előállított amidklorid 10 ml száraz, alkoholmentes kloroformmal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra alatt 0 C-ra hagyjuk melegedni, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 ml éterrel eldörzsöljük, és a kivált szilárd terméket kiszűrjük. A szűrletet keverés és jéghűtés közben 80 ml vízzel extraháljuk, és a vizes fázis pH-ját kb. 3 értékre állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot szárítjuk, és az étert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot 10 ml izopropanolban oldjuk, és keverés és jéghűtés közben 0,35 ml 9 n száraz izopropanolos sósavoldattal kezeljük. A csapadékot kiszűrjük, kevés izopropanollal mossuk, és metanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 163,5 C-on olvadó 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénaminoj-penicillánsavas y-fenilpropil-észter-hidrokloridot kapunk, (a)2 £ = +201° (c = 1, 96%-os etanolban). Term.: 27%. 6. példa. 5 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsav 7,2 g 6-amino-penicillánsavas trimetilszilil-észter és 3,5 ml trietilamin 50 ml száraz, alkoholmentes kloroformmal készített oldatához —70 °C-on, keverés közben 10 4,6 g, az 1. példában ismertetett amidklorid 20 ml száraz, alkoholmentes kloroformmal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1,5 óra alatt 0 °C-ra hagyjuk melegedni. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 200 ml száraz éterrel eldörzsöljük. A csapadékot kiszűrjük 15 és száraz éterrel mossuk. A szűrletet 200 ml éterrel hígítjuk, és a szűrletbe 0 °C-on, keverés közben 2,8 ml 2-butanolt csepegtetünk. Az elegyet 1/4 órán át 0 °C-on keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér, amorf, vízben oldható port kapunk. 20 A terméket 4:1:5 arányú n-butanol: etanol: víz elegyben papírkromatográfiás futtatásnak vetjük alá, adszorbensként Wat Whatman No. 1. papírt alkalmazunk. A termék Rf értéke: 0,5. A termék deutériumoxidban felvett NMR-spektrumá-25 ban az alábbi jellemző vonalak jelennek meg: (Rövidítéseket lásd Szymanski, H. A. and Yelin, R. E.: NMR Handbook Plenum New York 1968; Jackman, L. M. Application of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy in Org. Chem. Pergamon Press, 1959; IUPAC 30 Information Bulletin No. 4. January 1970; Eusley, 1. W. Feeney, J. és SutclifTe, L. M.: High Resolution of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, Pergamon Press 1965. I. és II. kötet.) C(2) (CH 3 ) 2 3 H s 1,58 35 3 H s 1,71 (CH2 ) 4 8 H m 1,4-2,0 N(CH2 ) 2 4H m 3,45-3,90 C(3) H 1 H s 4,34 C(5) H 1 H d 5,62 (J = 4,0) 40 C(6) H 1 H d 5,47 (J = 4,0) N-CH=N 1 H széles Í > 8,03 A kémiai eltolódásértékeket a nátriurn-2,2,3,3-tetradeutero-3-trimetilszilil-propíonáthoz viszonyítva (0 ppm) 45 milliomodrészekben, ^'-értékekben adtuk meg. A csatolási állandó (J) értékét cps-egységekben tüntettük fel. Term.: 54%. 7. példa. 6-(N,N-dietilformamidino)-penicillánsavas butil-észter-50 hidroklorid A) lépés: 6-aminopenicillánsavas butil-észter-tozilát 21,7 g 6-aminopenicillánsav 200 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 16,8 ml trietilamint, 21,4 ml n-butilbromidot és 55 katalitikus mennyiségű trietilammóníumjodidot adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etilacetátot adunk hozzá, és szűrjük. A szilárd anyagot etilacetáttal mossuk. A szűrletet 400 ml etilacetáttal hígítjuk, 4x 100 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát 60 fölött szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a vöröses olajat jéghűtés és keverés közben 200 ml vízben oldjuk, és az oldatot kis részletekben adagolt híg sósavoldattal pH = 3,5 értékre savanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, szűrjük, nátriumhidrogénkarbonáttal pH = 7,5 érték-65 re lúgosítjuk és 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres
