162440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amidino-penicillánsav-származékok előállítására

162440 3. lúhlú: :ai /'g hatóai -íyag/ml szérum A vizeletbei a n kiválasztott dózis ",,-ábar hatóanyag i Kísérleti személy 1/4 -1/2 1 2 Idő (óra) 4 0-6 6-24 0-24 DR 3,2 6.4 4,2 1,7 0,34 43 6.6 50 GK 2,1 3,8 4,2 2,0 0,29 53 2.7 56 BB 2.1 3.8 3.5 1.6 0,42 55 0,81 56 LT 2,1 5,1 3.3 1.3 0.34 45 1,1 46 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa. 15 6-[(hexahidro-l H-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter 12.7 g N-formin-hexametilénamint 250 ml száraz éterben oldunk, és az oldatba keverés és hűtés közben 8,5 ml oxalilklorid 50 ml száraz éterrel készített oldatát csepeg- 20 tétjük. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált amid-kloridot kiszűrjük, száraz éterrel mossuk és exszikkátorba helyezzük. 27,5 g 6-amino-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter tozilátot 1500 ml etilacetátban szuszpendálunk, és a szusz- 25 pendációhoz jeges hűtés és állandó keverés közben 950 ml jéghideg 2%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. Az etilacetátos oldatot elválasztjuk, 25 ml 2%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot tartalmazó, 750 mi jeges vízzel mossuk, majd 0 C-on magnéziumszulfát 30 fölött szárítjuk. Az elegyet szűrjük, és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 15,5 ml száraz trietilamin 75 ml száraz, alkoholmentes kloroformmal készített oldatában oldjuk. Az oldathoz kb. -20 C-on 10 g, a fentiekben előállított amid-klorid 75 ml száraz, alkohol- 35 mentes kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet fél órán át —20 c

C-on állni hagyjuk, majd az elegy hőmérsékletét 15 perc alatt 0 C-ra növeljük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 750 ml éterrel eldörzsöljük. Az oldhatatlan trietilamin- 40 hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml acetonból 150 ml vízzel kicsapjuk. Ciklohexános átkristályosítás után analitikai tisztaságú 6- [(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-metilénamino)penicillánsavas pivaloiloximetil-észtert kapunk, o. p. 45 118,5-119,5 C,(«)$=+231 (c=l,96%-osetanolban). Term.: 87%. A kiindulási anyagként felhasznált N-formil-hexametilénimint (f. p.: 111 — 112 C/10 Hgmm) hexametilénimin és klorál reakciójával állítjuk elő. 50 2. példa. 6-[(N,N-dimetilformamidino)-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter hidroklorid 5,8 g klórdimetilformiminiumkloridot 40 ml száraz, alkoholmentes kloroformban oldunk, és az oldatot keverés 55 közben, —30 és —40 °C közötti hőmérsékleten 13,3 g 6-amino-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter és 12,4 ml trietilamin 75 ml száraz, alkoholmentes kloroformmal készített oldatába csepegtetjük. Az elegy hőmérsékletét 1 óra alatt 0 °C-ra növeljük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, 60 és a maradékhoz 200 ml száraz étert adunk. A trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 40 ml izopropanolban oldjuk, és az oldatba 0 °C-on, keverés közben 4 ml száraz, izopropanolos sósavoldatot (9 n) csepegtetünk. 65 Az elegyhez ezután 150 ml étert adunk, a kivált terméket szűrjük, éterrel mossuk és aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú 6-(N,N,-dimetilformamidino)- penicillánsavas pivaloiloximetil-észter-hidrokloridot kapunk, o. p.: 146 C, («)T§ = -t-209 (c=l, 96%-os etanolban). Term.: 80%. 3. példa. 6-[(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-metilénamino]-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter 3,3 g 6-amino-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter és 2,8 ml trietilamin 35 ml száraz kloroformmal készített oldatához 0 C-on 1,1 g 1,1-diklór-dimetilétert adunk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1,1 ml hexametilénimint adunk hozzá, és az oldatot éjszakán át 0 C-on tartjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 75 ml vízzel eldörzsöljük. A vizes oldatot dekantálással elkülönítjük, a maradékot híg sósavoldatban (pH*' 3) oldjuk, és az oldatot szűrjük. A szűríetet nátriumhidrogénkarbonáttal pH /SJ

7,5 értékre lúgosítjuk. A csapadékot vákuumban kiszűrjük és vízzel mossuk. 117 — 119 c

C-on olvadó 6-[(hexahidro-lH-azepin-1 -il)-metilénamino]-penicillánsavas pivaloiloximetil-észtert kapunk. A termék infravörös spektruma azonos az 1. példában kapott azonos vegyület (hiteles minta) spektrumával. Term.: 18%. 4. példa. 6-(N,N-dietilformamidino)-pemcillánsavas cianometilészter-oxalát A) lépés: 6-aminopenicillánsavas cianometil-észter-p-toluolszulfonát 43,3 g 6-amino-penicillánsav 400 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 35 ml trietilamint és 25,5 ml klóracetonitrilt adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 ml etilacetáttal hígítjuk, és szűrjük. A szilárd anyagot etilacetáttal mossuk. A szűrletet 800 ml etilacetáttal hígítjuk, 4x200 ml vízzel mossuk, és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrlethez keverés közben 320 ml 0,5 mólos etilacetátos p-toluolszulfonsav-oldatot adunk. A csapadékot kiszűrjük, etilacetáttal és éterrel mossuk, és metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen, analitikai tisztaságú, 154,5 — 156 °C-on olvadó 6-aminopenicillánsavas cianometil-észter-p-toluolszulfonátot kapunk. A termék olvadáspontján bomlik. («)$=+146 (c=l, 96%-os etanolban). B) lépés: Klór-dietilforminiumklorid 2,2 ml dietilformamid 50 ml száraz éterrel készített oldatához keverés közben, 0 °C-on, lassú ütemben 1,7 ml oxalilklorid 10 ml száraz éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet % órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot vákuumban gyorsan kiszűrjük, száraz éterrel mossuk, és exszikkátörban tároljuk. 4