162440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amidino-penicillánsav-származékok előállítására
162440 •>NCH3 (V) képi. csoport -C(3,H I i —C(6)H -C( 5,H I -OCH2O (VI) képi. csoport (VII) képi. csoport ^i-CH = N-23 3H 3H 2H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 2H 1 H H 24 s s bs dd 1,66 2,84 4,35 4,40 ABq 5,10 (J = 4,5 J=l) 5,48 (J = 4,5) d 5,77 (J = 5) d 5,81 (J = 5) 6,2-6,4 7,3-7,4 7,69 (J = 1) Polivinilpirrolidon 10 g Kukoricakeményítő 40 g Magnéziumsztearát 4 g A hatóanyagot 1,0 mm mesh nyilásminőségű szitán jut-5 atjuk át, majd a port 150 ml oldószerben oldott polivinilúrrolidonnal nedvesítjük. Az oldószer összetétele: 1 rész '6%-os etanol + 19 rész aceton. A nedves elegyet 1,0 mm mesh nyílásbőségű szitán bocsátjuk át, majd ' 30 C-on tálcákon, vagy egyéb szárítóberendezésben, pl. 10 fluidizációs szárítóban szárítjuk. Az oldószer elpárolgása után a granulákat 0,7 mm mesh nyílásbőségű szitán bocsátjuk át, majd kukoricakeményítővel és magnéziumsztearáttal elegyítjük. A granulákat 12 mm átmérőjű matricákon 0,40 g súlyú tablet-15 tákká préseljük. 1000 db, egyenként 0,35 g hatóanyagot tartalmazó tablettát kapunk. 60. példa. Injiciálható gyógyászati készítmény Steril tartályban 250 mg sterilizált 6-[(hexahidro-lH-20 -azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsavat mérünk be. Az injekció beadása előtt a hatóanyagot 5 ml steril vízben oldjuk. 58. példa. 6-[(4'-dimetilkarbamil-piperazin-l'-il)-metilénamino]-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter Az 55. példában leírt és azonos mennyiségű penicillánsav-észtert reagáltatunk 1,1-diklór-dimetiléterrel és trietilaminnal, majd a jéghideg oldathoz 3,1 g 1-dimetilkarbamil-piperazint adunk és a továbbiakban is az 55. példa szerint járunk el. Nem kristályosítható, amorf, szilárd 6-[(4'dimetilkarbamil-piperazin-l'-il)-metilénamino]-penicillánsavas pivaloiloximetil-észtert kapunk. Term.: 16%. A termék deuterokloroformban (10 vegyes %) felvett NMR spektrumában a következő jellemző sávok jelennek meg: —C(CH3 ) 3 9H s 1,22 ^C(2,(CH3 )2 3 H s 1,51 3 H s 1,66 —N(CH3 ) 2 6H s 2,85 >NCH2 8 H m 3,0-3,6 -C( 3,H -C(6 ,H -C(5 ,H -OCH2O >N-CH = NH 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H dd ABq d 59. példa. 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicil lánsavas pivaloiloximetil-észter-hidrokloridot tartalmazc tabletták Összetétel: 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]penicillánsavas pivaloiloximetil-észter-hidroklorid 350 5. 25 Szabadalmi igénypontok:' 1. Eljárás (I) általános képletű új 6-amidino-penicillánsav-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — ahol 30 Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül 1—7 szénatomos helyettesítetlen vagy halogénatomokkal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, karbalkoxicsoporttal, karbamilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, fenilcsoport, benzil- vagy p-klórben-35 zil-csoport, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy bornilcsoport, ciklohexil-metil-csoport, vagy furfurilcsoport, vagy R| és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidil-, metilpiperidil-, hexahidro-azepinil-, hexahidro-azocinil-, l,2,3,4-tetrahidroizókinil-2-il-, 4-me-40 til-piperazin-l-il-morforlin-4-il-, 4'-dimetilkarbamil-piperazin-l'-il-csoportot is képezhet; R3 jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport — ahol az alkilcsoport szubsztituálva lehet halogénatomokkal vagy cianocsoporttal —, ;-fenil-pro-45 piloxicsoport vagy 2 — 7 szénatomos aciloxi-metoxi-cso-4,38 port —, azzal jellemezve, hogy a) vlamely (II) általános képletű amid- vagy tioamid — ahol Rí és R2 jelentése a fent megadott és R5 oxigén-5,07 (J = 4,5: vagy kénatomot jelent — egy reakcióképes származékát •1=1) 50 (előnyösen rövidszénláncú alkilamino-acetálokat vagy tioamid-(rövidszénláncú)-alkilhalogenideket] egy (III) általános képletű 6-amino-penicillánsav-származékkal — ahol 5,48 (J = 4,5) —COOR4, egy —COR3 jelentésével azonos észtercsoportot jelent —, reagáltatjuk és adott esetben a kapott d 5,77 (J = 6) 55 észtert szabad savvá bontjuk; vagy d 5,90 (J = 6) b) valamely HNR,R2 általános képletű amint - ahol 7,63 (J = 1) Rí és R2 jelentése a fent megadott — a 6-formamido-penicillánsav-észter valamely reakcióképes származékával [előnyösen egy 6-(rövidszénláncú)-alkoximetilén-amino-60 -penicillánsav-észterrel] reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott termékeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbség: 1970. november 11.) 2. Eljárás (I) általános képletű, új amidino-penicillánsavszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállí-65 tására — ahol 12
