162428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiramicinszráamzékok előállítására
162428 hidraziddal, szemikarbaziddal, vagy a felsorolt reagensek savaddíciós sóival reagáltatunk. Megjegyezzük, hogy ha dihidrazid-reagenst használunk, rendszerint a megfelelő dihidrazid-hidrazon-származék képződik. Ha a spiramicint kisebb mennyiségben alkalmazzuk, a monohidrazid-hidrazon-származékokat állíthatjuk elő. Megjegyezzük továbbá, hogy ha a hidrazidvegyület kettőnél több hidrazidcsoportot tartalmaz, a további csoportok inaktívak lehetnek, így polihidrazid-hidrazonok nem képződnek. A reakcióban oldószerként pl. a következő anyagokat használhatjuk fel: a) 1 — 10 szénatomos alifás és aliciklusos alkoholok, így metanol, etanol, propanol és izomerjei, butanol és izomerjei, pentanol és izomerjei, hexanol, ciklohexanol, oktanol és izomerjei, stb.; b) aromás alkoholok, pl. benzilalkohol; c) az a) és b) pontban felsorolt oldószerek elegyei; d) víz. Ha oldószerként vizet alkalmazunk, a reakcióban a spiramycin savaddíciós sójából indulunk ki, vagy a vízhez a sóképzéshez szükséges mennyiségű savat adunk. A felsorolt oldószereken kívül egyéb olyan anyagokat is felhasználhatunk, amelyek a reagenseket oldják, azonban sem a reagensekkel, sem a termékekkel nem lépnek káros mellékreakciókba. A reakciót 0 °C és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő a reakció hőmérsékletétől, a felhasznált hidrazin minőségétől és egyéb tényezőktől függően változik, azonban a reakció 50 °C-on rendszerint 4 órán belül véget ér. Ha a reakciót sav jelenlétében végezzük, vagy ha a kiindulási spiramicint illetve hidrazidot savaddíciós sója formájában használjuk fel, a reakció még szobahőmérsékleten is gyorsabban megy végbe, mint ha a megfelelő bázisokból indulunk ki, illetve a reakciót savmentes közegben végezzük. A reakciót vizes vagy szerves oldószeres, közegben hajthatjuk végre. Előnyösen úgy járunk el, hogy a spiramicint vagy sóját a megfelelő oldószerben oldjuk, és a kapott oldathoz adjuk a hidrazid-vegyületet vagy sóját. A hidrazid-vegyületet előnyösen a spiramicinre számítva legalább ekvivalens mennyiségben használjuk fel, azaz mono-hidrazid-hidrazon származékok előállítása esetén a hidrazid: spiramicin mólarány legalább 1:1, míg di-hidrazid-hidrazon-származékok előállítása esetén a hidrazid: spiramicin mólarány legalább 1:2. Ha a hidrazid-vegyületet kis fölöslegben alkalmazzuk, a végterméket nagyobb hozammal kapjuk. A spiramicin-hidrazid-hidrazon-származékok savaddíciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a reakcióelegyhez szerves vagy szervetlen savat adunk. A sóképzéshez szerves savként pl. 1 — 10 szénatomos savakat, így hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, vajsavat, valeriansavat, oxálsavat, citromsavat, maionsavat, borkősavat, borostyánkősavat, fumársavat, maleinsavat és izomerjeit, és hasonló vegyületeket használhatunk fel. A sóképzéshez felhasználható szervetlen savak közül a következőket említjük meg: sósav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, salétromsav és hasonló vegyületek. A felsorolt savakat a szerves oldószerhez adhatjuk. A spiramicin-hidrazid-hidrazon-származékok savaddíciós • sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a spiramicin vagy a hidrazid-reagens savaddíciós sójától indulunk ki. A hidrazid-vegyületet és a savat egyszerre, vagy különkülön adhatjuk az oldószerhez. Eljárhatunk úgy is, hogy 5 hidrazid-vegyület és sav helyett a hidrazid-vegyület savaddíciós sóját adjuk a reakcióelegyhez. A hidrazid-hidrazon-vegyületek savaddíciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy magukat a spiramicin-hidrazid-hidrazon-származékokat reagáltatjuk a megfelelő savakkal. 10 A találmány szerinti eljárással előállított spiramicin-hidrazid-hidrazon-származékok antimikrobás hatáserősségére vonatkozó kísérletek eredményeit az 1. táblázatban közöljük. Mikroorganizmusként Streptococcus faecalis ATCC 10541-et (A) és Staphylococcus aureus ATCC 15 6538 P-t (B) használtunk fel. A vegyületek minimális gátló koncentrációját kémcső-kísérletekkel határoztuk meg. 1. táblázat 20 Kiindulási antibiotikum Reagens Minimális gátló koncentráció y/ml (A) (B) 25 30 35 spiramicin — 3,125 3,125 acetilspiramicin -12,5 12,5 spiramicin NH2NHCONH2HCI 25 12,5 spiramicin izonikotinsavhidrazid 6,25 3,125 spiramicin (NH2 NHCO) 2 12,5 12,5 Az 1—6. ábra a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek spektrumait mutatja be. Az 1. ábra a spiramicin-izonikotinsavhidrazid-hidrazon KBr-pasztillában felvett infravörös abszorpciós spekt-A 2. ábra a spiramicin-oxalildihidrazid-dihidrazon KBrpasztillában felvett infravörös abszorpciós spektruma. 40 A3, ábra a spiramicin-szemikarbazon-hidroklorid KBrpasztillában felvett infravörös abszorpciós spektruma. A 4. ábra a spiramicin-izonikotinsavhidrazid-hidrazon deuterokloroformban, 60 MHz-en felvett mag-mágneses rezonancia spektruma. 45 Az 5. ábra a spiramicin-oxalildihidrazid-dihidrazon deuterokloroformban, 60 MHz-en felvett mag-mágneses rezonancia spektruma. A 6. ábra a spiramicin-szemikarbazon-hidroklorid tetradeuterometanolban, 60 MHz-en felvett mag-mágneses 50 rezonancia spektruma. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 55 1. példa: Spiramicin-izonikotinsavhidrazid-hidrazon előállítása 4 g spiramicint 100 ml etanolban oldunk, és az oldathoz ekvimoláris mennyiségű izonikotinsavhidrazidot 60 adunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. 4 g fehér, porszerű terméket kapunk; o.p.: 138—142 °C. A termék infravörös spektrumát az 1. ábra, deuterokloroformban, 60 MHz-en felvett mag-mágneses rezonan-65 cia spektrumát a 4. ábra mutatja be. 2
