162419. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új-N-helyettesített 6,7-dimetoxi-1-metil-tetrahidroizokinolin- származékok előállítására
162419 3 platinaoxid) jelenlétében végezhetjük el. A katalitikus redukciót célszerűen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hajthatjuk végre. Az alkálifémalumíniumhidrides vagy alkálifémbórhidrides redukciót célszerűen szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőfokon és iners szerves oldószerben hajthatjuk végre. Oldószerként alkálifémalumíniumhidrides redukciónál előnyösen vízmentes étereket (pl. dietilétert vagy tetrahidrofuránt) és alkálifémbórhidrides redukciónál 1—4 szénatomos alkanolokat (pl. metanolt, etanolt) vagy dioxánt vagy a fenti oldószerek vizes oldatait alkalmazhatjuk. Alkálifémalumíniumhidridként előnyösen lítiumalumíniumhidridet és alkálifémbórhidridként előnyösen nátriumbórhidridet használhatunk. A fent ismertetett redukciónál — a kiindulási anyag megválasztásától függően — az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy ennek savaddiciós sóját kapjuk. A redukció termékét kívánt esetben kis szénatomszámú alkanoilezésnek vethetjük alá, mikoris az R1 helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját kapjuk. A kis szénatomszámú alkanoilezést önmagában ismert módon végezhetjük el; a reakciót pl. kis szánatomszámú alkanoilhalogenidek (pl. acetilklorid vagy propionilbromid) vagy legfeljebb 6 szénatomos alkánkarbonsavak anhidridjeinek (pl. ecetsavanhidrid) segítségével hajthatjuk végre. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a kis szénatomszámú alkanoilezést legfeljebb 6 szénatomos alkánkarbonsavak anhidridjeivel és katalitikus mennyiségű erős sav (pl. perklórsav) mint katalizátor jelenlétében végezhetjük el. A (II) általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a (III) képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját formaldehiddel és valamely (IV) általános képletű ketonnal (mely képletben R, R2 és R 3 jelentése a fent megadott) Mannich-reakciónak vetjük alá — mimellett amennyiben a (III) képletű vegyületet szabad bázis alakjában alkalmazzuk, a reakciót valamely sav jelenlétében végezzük el. A (III) képletű vegyület és savaddiciós sói ismert anyagok, melyek pl. l-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin redukciója és kívánt esetben a kapott termék savaddiciós sóvá történő átalakítása útján állíthatók elő. A (IV) általános képletű ketonok ugyancsak ismert vegyületek, melyeket pl. oly módon állíthatunk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 és R 3 jelentése a fent megadott) valamely (VI) általános képletű vegyülettel (mely képletben R jelentése a fent megadott) a Friedel-Crafts reakció körülményei között reagáltatunk. Előnyösen alkalmazhatunk olyan (IV) általános képletű ketonokat, melyekben R2 és R 3 külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoportot jelentenek. A Mannich-reakciót oly módon végezhetjük el, hogy a (III) képletű vegyület savaddiciós sóját formaldehiddel és valamely (IV) általános képletű ketonnal reagáltatjuk, vagy a (III) képletű vegyületet formaldehiddel és valamely (IV) általános képletű ketonnal valamely sav jelenlétében hozzuk reakcióba. Savként pl. a hidrogénhalogenideket (különösen sósavat) kénsavat vagy erős szerves savakat (pl. triklórecetsavat stb.) alkalmazhatunk. 1 mól (III) képletű vegyületre számítva előnyösen több mint 1 mól savat alkalmazhatunk. A Mannich-reakciót célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy a reakció-komponenseket iners szerves oldószerben (pl. 1—4 szénatomos 4 alkanolban, pl. metanolban vagy etanolban) kb. 72 óráig terjedő időtartamon át melegítjük. Bizonyos esetekben előnyösen oly módon játhatunk el, hogy a reakciót 72 órán át végezzük és a reakcióelegyhez időnként (pl. 5 mintegy 24 és kb. 48 óra után) további mennyiségű formaldehidet adunk. A formaldehidet célszerűen valamely polimerje (pl. paraformaldehid) alakjában alkalmazhatjuk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a (III) képletű vegyületet savaddiciós sója, előnyösen hid-10 rogénhalogenidje (pl. hidrokloridja) alakjában alkalmazhatjuk; ez esetben a reakcióelegyhez előnyösen a savaddiciós sónak megfelelő savból kis mennyiséget adhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket valamely szervet-15 len savval (pl. hidrogénhalogeniddel, pl. sósavval, hidrogénbromiddal; vagy kénsavval, foszforsawal stb.) vagy szerves savval (pl. ecetsavval, borkősawal, malonsavval, citromsavval, toluolszulfonsavval stb.) történő kezeléssel alakíthatjuk savaddiciós sóikká. Az (I) általános képletű 20 vegyületek savaddiciós sói közül a gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sók előnyösek. A találmányunk szerinti eljárásnál képződő savaddiciós sókat lúggal történő kezeléssel szabad bázissá alakíthatjuk. 25 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható tetrahidro-izokinolin-származékok racém vagy optikailag aktív alakban lehetnek jelen. Találmányunk mind a racém, mind az optikailag aktív formák előállítására kiterjed. A racemátokat kívánt esetben önmagában ismert 30 módon az optikai antipódokra szétválasztjuk: a rezolválást pl. az optikailag aktív savakkal képezett sók frakcionált kristályosítása útján végezhetjük el. Az optikai antipódokat oly módon is előállíthatjuk, hogy optikailag aktív (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalma-35 zunk vagy a (II) általános képletű vegyületek előállításánál egy kiindulási anyagot optikai antipódokra szétválasztunk. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik 40 anelgetikus és/vagy köhögéscsillapító hatással rendelkeznek. Az analgetikus és/vagy köhögéscsillapító hatás a kodein és dihidrokodein — két ismert és elterjedten alkalmazott analgetikum — és a megfelelő R és R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó tetrahidro-izokinolin-szárma-45 zékok (pl. a 684.185 sz. belga szabadalmi leírásban szereplő vegyületek) hatásával összehasonlítható. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóik a gyógyászatban analgetikumként és/vagy köhögéscsillapító szerként alkalmazhatók. 50 A fenti hatásokon túlmenően meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik a megfelelő, R és R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó tetrahidro-izokinolin-származékokhoz viszonyítva a bélaktivitást nagymértékben lecsökkentik 55 és ezért az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóikat a gyógyászatban diarrhea kezelésére is felhasználhatjuk. Az analgetikus és bélaktivitást befolyásoló hatást a kö-60 vetkező táblázatban mutatjuk be, ahol is a kodein, dihidrokodein és R és R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó két ismert tetrahidro-izokinolin-származék megfelelő hatását is feltüntetjük. A táblázatban felsorolt, találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek a (VII) 65 általános képletnek felelnek meg. 2
