162419. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új-N-helyettesített 6,7-dimetoxi-1-metil-tetrahidroizokinolin- származékok előállítására
1 5 RO Rio R2 R3 —CH 2—CH(CH 3 ) 2 H —CH 3 —CH 3 —CH 2—CH(CH 3 ) 2 —COCH 3 —CH 3 -CH3 —(CH 2)5CH 3 H —CH 3 —CH 3 -<CH2 )5CH 3 —COCH 3 —CH 3 —CH 3 —CH 2—CH 3 H -<ca&ciklohexil H —CH 3 —CH 3 ciklohexil —COCH 3 -CH3 —CH 3 H H —CH 3 —CH 3 H H -(CH&Kodein Dihidrokodein Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, iners hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gummi arabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és kívánt esetben gyógyászatilag értékes más vegyületeket is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 38,33 g 6,7-dimetoxi-2-[2-(3,4-dimetil-benzoil)-4-metil-pentil]-1-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izokinolin-hidroklorid és 2 g 5%-os palládium-szén katalizátor 500 ml metanollal képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson az elméleti hidrogénmennyiség (0,084 mól) felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol-etilacetát elegyből kristályosítjuk. 32,4 g 6,7-dimetoxi-2-[2-(3,4-dimetil-a-hidroxi-benzil)-4-metil-pentil]-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot kapunk, 231—232 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában. 10,0 g 6,7-dimetoxi-2-[2-(3,4-dimetil-a-hidroxi-benzil)-4-metil-pentil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot 0,5 ml 70%-os perklórsav és 100 ml ecetsavanhidrid elegyével vízfürdőn félórán át melegítünk. A kapott oldatot 4 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jégre öntjük, jéghűtés közben vizes nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és diklórmetánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített diklórmetános extraktokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot etanolban oldjuk, etanolos sósavval kezeljük és vákuumban bepároljuk. A viszkózus maradékot 19 6 so mg/kg Analgetikus Bélakti vitás; so mg/kg hatás; hatásos standardígéren PDso mg/kg dózis (mg/kg p.o. p.o. egéren p.o. egéren) 355 4,5 0,8 325 12,5 3,3 500 1,5 1,1 1600 6,0 0,45 400 4,5 2,5 600 9,0 1,9 400 6,0 0,85 155 8,0 43 320 18,0 30 370 6,0 8,5 870 — 6,1 etilacetátból kristályosítjuk. Fehér, 182 — 184 °C-on olvadó kristályok alakjában 8 g 6,7-dimetoxi-2-[2-(a-acetoxi-3,4--dimetil-benzoil)-4-metil-pentil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot kapunk. 25 A kiindulási anyagként felhasznált 6,7-dimetoxi-2-[2--(3,4-dimetil-benzoil)-4-metil-pentil]-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 134,5 g izokaproilkoridot szobahőmérsékleten erős ke-30 verés közben 133,5 g alumíniumklorid és 1200 ml vízmentes diklórmetán szuszpenziójához csepegtetünk. A kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízzel lehűtjük, félóra alatt 106 g o-xilolt csepegtetünk hozzá, további 3 órán át szobahőmérsékleten ke-35 verjük, egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jéghideg sósavba öntjük. Az alsó szerves réteget elválasztjuk, egymásután vízzel, híg vizes nátriumhidroxidoldattal, vízzel és telített nátriumhidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vá-40 kuumban bepároljuk. Az olajos maradékot ledesztilláljuk. Halványsárga olaj alakjában 119,7 g 1,2-dimetil-4-izokaproil-benzolt kapunk. F.p. 160-166 °C/15 Hgmm. 61,2 g l,2-dimetil-4-izokaproil-benzol, 73,2 g 6,7-dime-toxi-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid, 45 13,5 g paraformaldehid, 0,5 ml tömény sósav és 150 ml denaturált alkohol elegyét 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a 24. és 48. óra után további 13,5 —13,5 g paraformaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. 50 A visszamaradó gumiszerű masszát dietiléterrel kezeljük. A kapott halványsárga félig kristályos szilárd anyagot szűrjük, az átalakulatlan kiindulási anyag eltávolítása céljából vízzel alaposan kimossuk, majd szárítjuk. Izopropanolos kristályosítás után 47 g 6,7-dimetoxi-2-[2-55 -(3,4-dimetil-benzoil)-4-metil-pentil]-l-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot kapunk, 168 — 169 °C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában. 60 2. példa: 6,7-dimetoxi-2-[2-(3,4-dimetil-a-hidroxi-benzil)-4-metil-pentil]-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint (a szabad bázis alakjában) trietilamin jelenlétében propionilklorid-65 dal reagáltatunk. A kapott termék a 6,7-dimetoxi-2-[2-
