162417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4-fenil-3,6-dihidro-1(2H)- piridil]-etán-származékok előállítására

162417 11 12 1,2,3,6-tetrahidro-piridin benzolos átkristályosítás után 120-122 °C-on olvad. Kitermelés: 1,4 g. 9. példa 0,12 g nátriumnak 10 ml vizmentes etanollal képezett oldatában 0,3 g p-acetamido-fenolt oldunk, majd egy részletben 0,55 g l-(2-klór-etíl)-4-(p-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a kiváló nátriumkloridot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen adszorbeáljuk és 1:1 arányú metilénkloridéter elegyből eluáljuk. Az eluátumból kapott 4'-{2-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etoxi]-acetanilid etilacetátos átkristályosítás után 139 °C-on olvad. Kitermelés: 0,1 g. A kiindulási anyagként felhasznált l-(2-klór-etil)-4-(p-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridint a következőképpen állíthatjuk elő: 1,77 g 4-(p-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin, 0,8 g etilénklórhidrin, 1,2 g nátriumkarbonát, néhány nátriumjodidkristály és 10 ml etanol elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat kovasavgélen történő oszlopkromatografálással és 1:1 arányú etilacetát-etanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az eluátumból kapott l-(2-hidroxi-etil)-4-(p-fluor-fenil)- 1,2,3,6-tetrahidro-piridin ciklohexános átkristályosítás után 96—98 °C-on olvad. Kitermelés: 0,5 g. 0,5 g l-(2-hidroxi-etil)-4-(p-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridint 10 ml vízmentes benzolban oldunk, majd keverés és jéghütés közben 0,4 g tionilkloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott l-(2-klór-etil)-4-(p-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidroklorid etanolos átkristályosítás után 226 °C-on olvad. Kitermelés: 0,5 g. 10. példa 0,34 g 4-(p-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-[2-(p-nitro-fenoxi)-etil]-piridint 2 ml 1 n sósav, 10 ml etanol és 10 ml víz elegyében oldunk és 0,2 g vasport adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűlés után 1 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, 20 ml kloroformot és kovasavgélt adunk hozzá. A szerves fázist szűrés után elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos maradékot etilacetátban oldjuk és etanolos sósavval a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk. A kapott l-[2-(p-amino-fenoxi)-etil]-4-(p-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-dihidroklorid etanol-etilacetát-éter elegyből történő átkristályosítás után 180-181 °C-on olvad. Kitermelés: 0,15 g. A kiindulási anyagként felhasznált 4-(p-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-l -[2-(p-nitro-fenoxi)-etil]-piridint a következőképpen állíthatjuk elő: 2,15 g 4-(p-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidroklorid, 2,5 g p-(2-bróm-etoxi)-nitrobenzol, 2,8 g káliumkarbonát, 20 ml etanol és 2 ml víz elegyét 3 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd forrón szűrjük. A kristályosan kiváló nyersterméket kovasavgélen történő adszorpcióval és metilénkloridos eluálással tisztitjuk. A kapott 4-(p-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-[2-(p-nitro-fenoxi)-etil]-piridin etanolos átkristályosítás után 104-107 °C-on olvad. Kitermelés: 2,4 g. 11. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 4'-'2-[4(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l (2H)-piridil]-etoxi -acetanilid-hidroklorid 10 mg Mannit 110 mg Talkum 5 mg 125 mg A hatóanyagot a talkummal és a mannittal homogénen összekeverjük, 5. sz szitán (lyuktávolság kb. 0,23 mm) átvisszük és ismét összekeverjük. A kapott keveréket 4 sz. zselatinkapszulákba töltjük. 12. példa Alábbi összetételű drazsékat készítünk: 4'-2-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etoxi -acetanilid-hidroklorid 25 mg Mannit 100 mg Kukoricakeményítő 20 mg Talkum 5 mg 150 mg A hatóanyagot a mannittal összekeverjük és 5. sz. szitán (lyuktávolság kb. 0,23 mm) átvisszük. A kukoricakeményítőből kb. 10%-os vizes csirizt készítünk és a mannithatóanyag keverékkel homogénen összekeverjük. Az enyhén nedves masszát 2. sz. szitán (lyuktávolság kb. 1,0 mm) átvisszük. A kapott granulátumot szárítjuk és a talkum hozzáadása után 150 mg súlyú bikonvex magokká préseljük. A magokat a szokásos módon drazsirozással cukorréteggel vonhatjuk be. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képle.tű [4-fenil-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etán-származékok (mely képletben Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoilvagy kis szénatomszámú alkilszulfonil-csoport; X jelentése oxigén- vagy kénatom; Y jelentése fluoratom, klóratom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport) és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí és X jelentése a fent megadott és Z\ jelentése kilépő csoport), valamely (III) általános képletű vegyülettel kondenzálunk (mely képletben Y jelentése a fent megadott); vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí és X jelentése a fent megadott és M jelentése alkálifématom vagy halogénmagnézium-gyök) valamely (V) általános képletű vegyülettel kondenzálunk (mely képletben Y jelentése a fent megadott és Z2 jelentése kilépő csoport); vagy 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6