162417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4-fenil-3,6-dihidro-1(2H)- piridil]-etán-származékok előállítására

162417 10 -etoxil-acetanilid és 40 ml kb. 20%-os sósav elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűléskor kiváló nyers p-^2-[-4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-etoxi]-anilin-dihidroklorid-hidrát etanol-etilacetát elegyből történő átkristályosítás után 180— 183 °C-on olvad. Kitermelés: 6,4 g. 4. példa 0,8 g p-{2-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etoxi|-anilint 10 ml 3 n ecetsavban oldunk és 0,5 g ecetsavanhidriddel elegyítünk. Az oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, az extraktot 1 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 4'-f2-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etoxi|-acetanilid etilacetátos átkristályosítás után 139 °C-on olvad. Kitermelés: 0,6 g. 5. példa 4,5 g p-i[2-[4-{fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etoxij-anilint 15 ml kloroformban 2 g trietilaminnal elegyítünk. Ezután keverés és hűtés közben 0—10 c

C-on 1,7 g metánszulfonsavkloridnak 10 ml kloroformmal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, majd vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers 4'-{2--[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etoxi] -metán-szulfonsavanilid metanolos átkristályosítás után 137 — 139 °C-on olvad. Kitermelés: 3,1 g. 6. példa 0,1 g 4'-(2-[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-etoxi| --acetanilidet 30 ml kloroformban enyhe melegítés közben oldunk és 0,2 g tionilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó nyers 4'-(2-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etoxi]-acetanilid-hidroklorid metanol-dietiléter elegyből történő átkristályosítás után 213—215 °C-on (bomlás) olvad. Kitermelés: 0,06 g. , A kiindulási anyagként felhasznált 4'-( 2-[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-etoxi]-acetanilidet a következőképpen állíthatjuk elő: 1,3 g 4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin, 1,85 g 4'-(2--bróm-'etoxi)-acetanilid, 1 g káliumkarbonát, néhány káliumjodid-kristály és 20 ml izopropanol elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a kapott maradékot kloroformban felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázisból izolált nyers 4'- [2-[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-etoxi] --acetanilid kétszeri izopropanolos átkristályosítás után 174-175 °C-on olvad. Kitermelés: 1,75 g. 7. példa 0,2 g 4'- (2-[6-(p-fluor-fenil)-6-metil-2H-l,3-oxazin-3(4H)-il]-etoxi 1-acetanilid-hidroklorid és 2 ml tömény sósav elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. A fölös mennyiségű sósavat vákuumban kiűzzük és a maradékot etanol-etilacetát elegyből kristályosítjuk. A kapott p-(2-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridilj-etoxil-anilin-dihidroklorid-hidrát etanol-etilacetát 5 elegyből történő átkristályosítás után 180-183 °C-on olvad. Kitermelés: 0,1 g. . A kiindulási anyagként felhasznált 4'-\ 2-[6-(p-fluor-fenil)-dihidro-6-metil-2H-l,3-oxazin-3(4H)-il]-etoxiyacetanilidet a következőképpen állíthatjuk elő: 10 5,2 g 4'-(2-bróm-etoxi)-acetanilid, 4 g 6-metil-(p-fluor-fenil)-tetrahidro-l,3-oxazin, 5 g káliumkarbonát, néhány káliumjodidkristály és 50 ml etanol elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kloroform-15 ban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázisból kapott nyersterméket kovasavgélen adszorbeáljuk és 1:1 arányú metilénklorid-éter eleggyel eluáljuk. A kapott olajat szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. A tiszta 4'-{2-[6--(p-fluor-fenil)-dihidro-6-metil-2H-l,3-oxazin-3(4H)-il]-20 -etoxil-acetanilid etilacetátos átkristályosítás után 180 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 0,9 g. 25 8. példa 0,3 g l-[(p-amino-fenoxi)-acetil]-4-(p-fluor-fenii)-l,2,3,6--tetrahidro-piridinnek 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten keverés közben nitrogén-atmoszférában 0,3 g lítiumalumíniumhidrid és 10 ml 30 vízmentes tetrahidrofurán oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük és óvatosan — eleinte cseppenként — vizet adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen történő oszlop-kroma-35 tografálással és 1:1 arányú dietiléter-etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk és a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. A p-{2-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etoxi]-anilin-dihidroklorid-hidrát metanol-etilacetát-éter elegyből végrehajtott kristályosítás után 40 180—183 °C-on olvad. A tömegspektrum alapján megállapítható, hogy a terméknek csak kis részéből hasadt le a fluor. Kitermelés: 0,1 g. A kiindulási anyagként felhasznált l-[(p-amino-fenil)-acetil]-4-(p-fluor-fenil)-l ,2,3,6-tetrahidro-piridint a követ-45 kezőképpen állíthatjuk elő: 4,3 g p-nitro-fenoxi-ecetsavkloridnak 10 ml vízmentes benzollal képezett oldatát keverés és hűtés közben 3,6 g p-fluor-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridinnek és 5 g trietilaminnak 20 ml vízmentes benzollal képezett oldatához cse-50 pegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló trietilamin-hidrokloridot lehűlés után vízzel extraháljuk és a szerves fázist 1 n sósavval és vízzel mossuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott nyers 4-(p-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-l[(p-55 -nitro-fenoxi)-acetil]-piridin izopropanolos átkristályosítás után 134-136 °C-on olvad. Kitermelés: 4,4 g. 2,3 g fenti vegyületet és 2,5 g hidrazin-hidrátot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyhez részletekben 0,2 g plationaoxidot adunk. Erős nitrogénfejlődés 60 lép fel. A gázfejlődés lejátszódása után a reakcióelegyet 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szűrjük. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot kovasavgélen történő oszlopkromatografálással és metilénkloridos eluálással tisztítjuk. Az eluá-65 tumból kapott l-[(p-amino-fenoxi)-acetil]-4-(p-fluor-fenil)-5