162417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4-fenil-3,6-dihidro-1(2H)- piridil]-etán-származékok előállítására

162417 8 A pszichoszedatív hatást patkányon az ún. „open field" teszt segítségével határozzuk meg [Psychopharmacologia I. 389 — 392 (I960)]. Az átmérő-keresztezések (diameter crossings) számának a kezeletlen kontrollhoz viszonyított 50%-os csökkenését előidéző dózist ED50 alakjában adjuk meg. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: -fluor-fenil)-3,6-dihidro-l (2H)-piridil]-etoxi| -izobutiranilid-hidrokloridot (o. p. 239-241 °C, metanol-etilacetát elegyből); 5,2 g 4-(2-bróm-etoxi)-acetanilidből és 3,6 e 4-(p-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridinből 3,9 g 4'-(2-[4-(p-klór-fenil)-3,6-dihidro-l (2H)-piridil]-etoxi| -acetanilid-hidrokloridot(o. p. 229-229 °C, metanol-e'tilacetát elegy-Vegyület ED50 mg/kg p. o. Toxicitás (egér) mg/kg p. o. 4'-f2-[-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etoxrj-acetanilid 4'-{2-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-1 (2 H)-piridil]-etoxfJ -propionanilid p-{2-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2 H)-piridil]-etoxij -anilin 0,6 250-500 0,6 150-300 0,6 250-500 A vizsgált vegyületek a fenti tesztben az ismert, pszichoszedatív hatású, kereskedelmi forgalomban levő termékek (pl. haloperidol, klórpromazin és tioridazin) hatását felülmúlják. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. zselatint, gumi arabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket előnyösen szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, vagy kapszula) alakjában készíthetjük ki. A készítmények adott esetben más, gyógyaszatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az egyes készítmények előnyösen kb. 5—100 mg (I) általános képletü vegyületet tartalmazhatnak. A napi orális dózis előnyösen kb. 0,1-10 mg/kg. Az adagolás azonban a beteg szükségleteinek és az orvos előírásainak megfelelően a fenti intervallumnál kisebb vagy nagyobb is lehet. 1. példa 21,4 g 4-(p-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidroklorid, 25,8 g 4'-(2-bróm-etoxi)-acetanilid, 30 g káliumkarbonát, néhány káliumjodid-kristály, 200 ml etanol és 20 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 órán át forraljuk. A vizes fázistól dekantálással még forrón elválasztjuk, 100 ml vizet adunk hozzá és hűlni hagyjuk. A nyers 4'-{2-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etoxi]-acetanilid kikristályosodik. A nyersterméket 150 ml metanol és 50 ml etilacetát elegyében oldjuk, majd alkoholos sósavval kongóvörös indikátor jelenlétében savas átcsapásig megsavanyítjuk. A hidrokloridot 100 ml etilacetáttal kicsapjuk. A kristályos hidroklorid 214— 216 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 25,8 g. A fenti eljárással azonos körülmények között 6,8 g 4'-(2-bróm-etoxi)-propionanilidből és 4,4 g 4-(p-fiuor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridinből 4,5 g 4'-{2-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etoxiJ-propionanilid-hidrokloridot(o. p. 244—246 °C, etilacetát-metanol elegyből); 3,6 g 4'-(2-bróm-etoxi)-izobutiranilidből és 5,5 g 4-(p-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridinből 3,6 g 4'-(2-[4-(p-klór-fenil)3,6-dihidrol (2H)-piridil]-etoxi}-izobutiranilid-hidrokloridot (o. p. 239—246 °C, metanoí-etilacetát elegyből); 7,4 g 4'-(2-bróm-etoxi)-izobutiranilidböl és 4,4 g 4-(p-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridinből 4,1 g 4'-[2-[4-(pből); 2,6 g 4'-(2-bróm-etoxi)-acetanilidből és 1,9 g 4-(p-metoxi-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridinből 2,05 g 4'-{2-[4-20 -(p-metoxi-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etoxi} -acetanilidet (o. p. 163-164 °C, metanolból) állítunk elő. A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-bróm-etoxi)-propionanilidet a következőképpen állíthatjuk elő: 82,5 g p-propionamido-fenolt 20 g nátriumhidroxidnak 25 20 ml vízzel és 400 ml etanollal képezett oldatához adunk, majd keverés közben 470 g 1,2-dibrómetánnal elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és a fölös mennyiségű dibrómetánt vízgőz segítségével eltávolítjuk. A kiváló nyers 4'-(2-bróm-30 -etoxi)-propionanilidet vízzel mossuk, és etanolbol, víz hozzáadása közben átkristályosítjuk. A termék 151 °C-on olvad. Kitermelés: 72,6 g. • A kiindulási anyagként felhasznált 4'-(2-bróm-etoxi)-izobutiranilidet a fenti eljárással analóg módon állíthatjuk 35 elő. O. p. 143 °C (etanolbol). Kitermelés: 60%. 2. példa 40 1,8 g 4'-[(2-klór-etil)-tio]-acetanilid, 2,7 g 4-(p-fluor-fenil)-l ,2,3,6-tetrahidro-piridin, 4,5 g káliumkarbonát, néhány káliumjodid-kristály, 50 ml etanol és 5 ml víz elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a ma-45 radékot kloroformban felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázisból nyers 4'- [ [2-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etil]-tio]-acetanilidet kapunk, mely etilacetátos átkristályosítás után 150 — 152 °C-on olvad. Kitermelés: 1,3 g. 50 A kiindulási anyagként felhasznált 4'-[(2-klór-etil)-tio]-acetanilidet a következőképpen állíthatjuk elő: 17,5 g 4'[(2-hidroxi-etil)-tio]-acetanilidnek 500 ml vízmentes benzollal képezett oldatát keverés közben cseppenként 17,5 g tionilkloriddal elegyítjük és 1 órán át 55 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott nyers 4'-[(2-klór-etil)-tio]acetanilid többszöri etilacetátos átkristályosítás után 153 — 155 °C-on olvad. Az anyalúgból kovasavgélen történő adszorpcióval és metilénkloridos eluálással további kris-60 tályos anyagot kapunk. Kitermelés: 7,9 g. 3. példa 65 7,8 g 4'-[2-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-4