162412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin előállítására
162412 3 4 letek). Különösen előnyösen felhasználható (I) általános képletű vegyület az N-benzoil-3-(4-hidroxi-J-metoxi-fenil)-alanin és az N-acetil-3-(3.4-dimetoxi-fenil)-alanin. A (II) általános képletű vegyületek előnyös képviselője az R4 helyén fenil-csoportot és R 5 helyén metil-csoportot tartalmazó származékok, azaz a (+)-a-metil-benzilamin. Az (I) általános képletű racemátok és (II) általános képletű optikailag aktív vegyületek reakciójakor egy (III) általános képletű só válik ki (ahol R1, R 2 , R 3 , R 4 és R 5 jelentése a fent megadott). A (III) általános képletű sók előállításához az (I) és (II) általános képletű vegyületeket célszerűen olyan arányban alkalmazzuk, hogy az L-antipód kívánt sójának telített oldatát kapjuk. A telített oldatot célszerűen az L-antipód (III) általános képletű azonos sójának finom kristályos formájában alkalmazott kis mennyiségével beoltjuk és ily módon túltelített oldatot képezünk. Lehűlés után az L-antipód (III) általános képletű sóját az anyalúgtól jó kitermeléssel választjuk el. A (III) általános képletű vegyületek előállításához 1 mól (I) általános képletű racemátra célszerűen kb. 0,4—1,5 mól, előnyösen kb. 0,4— 1 mól és különösen előnyösen kb. 0,4—0,6 mól (II) általános képletű vegyületet számíthatunk. A reakciónál oldószerként célszerűen inert szerves oldószereket alkalmazhatunk (pl. kis szénatomszámú alkilketonokat, pl. acetont, metiletilketont, metilizobutilketont és hasonló oldószereket). E célra továbbá dioxánt, formamidot vagy a felsorolt oldószerek elegyeit is felhasználhatjuk. A túltelített oldatot a telített oldat lehűtése és a (III) általános képletű vegyület néhány kristályával történő beoltás útján állíthatjuk elő. A beoltás nem mindenképpen szükségszerű, azonban a kívánt antipód sójának kitermelését növelő célszerű művelet. Az eljáráshoz az oldószert a rezolválandó racém keverék oldhatósági tulajdonságai alapján választjuk meg. E célra célszerűen viszonylag olcsóbb szerves oldószereket (pl. a fent említett kis szénatomszámú alküketont, előnyösen acetont) alkalmazhatunk. A fentiekben leírt eljárás-lépés különös előnye, hogy olyan (III) általános képletű só előállítását teszi lehetővé, mely a reakcióelegyből igen tiszta állapotban könnyen elválasztható. Az ismételt és bonyolult kristályosítási eljárások nélkül végrehajtható könnyű izolálhatóság meglepő előny. A kapott (III) általános képletű L-sót ismert módszerekkel (pl. bázissal vagy savval történő kezeléssel) egy (IV) általános képletű vegyületté alakíthatjuk (ahol R 1, R2 és R 3 jelentése a fent megadott). A semlegesítés végrehajtásának módja nem döntő jelentőségű tényező. Az eljáráshoz előnyösen valamely bázist (pl. alkálifémhidroxidot, mint pl. nátriumhidroxidot vagy nátriumkarbonátot vagy hasonló ágenst) alkalmazhatunk. A semlegesítés savakkal (pl. ásványi savakkal pl. hidrogénbromíddal, sósavval stb.) is elvégezhető. A (IV) általános képletű vegyületek egyes képviselői új származékok, pl. az L-N-acetil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)alanin. A (IV) általános képletű vegyületet dezacilezőszerrel történő kezeléssel alakíthatjuk L-Dopá-vá. E célra pl. vizes hidrogénhalogenidet, pl. vizes sósavat, vizes hidrogénbromidot és hasonló ágenseket alkalmazhatunk. A dezacilezést előnyösen magasabb hőmérsékleten pl. a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén végezhetjük el. A fenti eljárással az (A) képletű L-Dopá-t kapjuk. A dezacilezőszert oly módon is megválaszthatjuk, hogy R1 és/vagy R 2 helyén hidroxil-csoporttól eltérő csoportot tartalmazó kiindulási anyagok felhasználása esetén közvetlenül a megfelelő 3,4-dihidroxi-vegyület képződjék. 5 E módszerrel kettős célt érünk el, azaz a dezacilezés elvégzésén kívül az R1 és R 2 csoportok hidroxil-csoporttá történő átalakítását is elvégezzük. A reakciót azonban oly módon is elvégezhetjük, hogy R1 és/vagy R 2 helyén kis szénatomszámú alkoxi-, vagy alkiléndioxi-csoportot 10 és R3 helyén kis szénatomszámú alkanoií-csoportot tartalmazó vegyületek felhasználása esetén csak a dezacilezés játszódjék le és a dealkilezést további lépésben kell elvégeznünk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint az acil-csoport eltávolítását és az adott esetben jelenlevő 15 alkoxi-csoportoknak hidroxil-csoportokká történő átalakítását egy lépésben végezzük el. A (IV) általános képletű vegyületek D-antipódja a megfelelő L-vegyület elválasztása után só alakjában oldatban marad. Ezt az antipódot ismert módon az anyalúgból izo-20 lálhatjuk és bázis jelenlétében ecetsavanhidriddel történő kezeléssel az (I) általános képletű racemáttá visszaalakíthatjuk. E művelet kereskedelmi szempontból különösen nagyjelentőségű, minthogy ily módon a gyakorlatilag nem hasznosítható D-antipód felhalmozódását elkerülhetjük. 25 A találmányunk tárgyát képező eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R1 és R 2 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-csoport 30 vagy együtt kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoportot képeznek és R3 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-csoport, az alábbi új eljárással állíthatjuk elő: Az eljárás első lépésében valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R7 és R 8 jelentése kis szén-35 atomszámú alkoxi-csoport vagy együtt kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoportot képeznek és X jelentése klóratom) valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R9 jelentése kis szénatomszámú alkanoilcsoport, előnyösen acetil-csoport). 40 A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben végezhetjük el. E célra pl. dimetilformamidot vagy étereket (pl. tetrahidrofuránt), dimetilszulfoxidot vagy kis szénatomszámú alkanolokat (pl. etanolt, metanolt) és hasonló oldószereket alkalmazhatunk. A reakció-hőmérséklet nem 45 döntő jelentőségű tényező, előnyösen azonban kb. szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfok-tartományban dolgozhatunk. A reakciót különösen előnyösen kb. 30 — 70 °C-on végezhetjük el. A reakció-hőmérsékletet azonban célszerűen úgy választ-50 hatjuk meg, hogy a reakció ne legyen túl heves lefolyású. A reakciót célszerűen erős bázis jelenlétében végezhetjük el, melyet előnyösen ekvivalens mennyiségben alkalmazhatunk. Bázisként pl. alkálifémhidrideket (pl. lítiumhidridet, nátriumhidridet és hasonlókat) vagy alkálifém-55 alkoholátokat (pl. nátriummetilátot vagy nátriumetilátot) alkalmazhatunk. Az (V) általános képletben X jelentése célszerűen halogénatom (előnyösen klóratom) lehet. E vegyületek X helyén azonban más csoportokat pl. kis szénatomszámú 60 alkilszulfoniloxi-csoportot (pl. mezilcsoportot), arilszulfoniloxi-csoportot (pl. benzolszulfoniloxi- vagy tozil-csoportot) vagy kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoportot (pl. acetoxi-csoportot) tartalmazhatnak. 65 Az eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint veratrilkloridot (dimetoxibenzilkloridot) valamely di-
