162412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin előállítására
5 162412 6 kis szénatomszámú alkil-kis szénatomszámú alkanoilamidomalonáttal (előnyösen dietilacetamidomalonáttal) reagáltatunk. A fenti első lépés után (VII) általános képletű vegyületeket kapunk (mely képletben R7, R 8 és R 9 jelentése a fent megadott). A (VII) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk (előnyösen kb. 2 ekvivalens gyenge bázissal), majd a kapott vegyületet ásványi savval dekarboxilezzük. A fenti módszerrel olyan (I) általános képletű racemátokat kapunk, melyekben R1 és R 2 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy együtt metiléndioxi-csoportot képeznek és R3 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-csoport. E vegyületek a (VIII) általános képletnek felelnek meg (mely képletben R7, R 8 és R 9 jelentése a fent megadott). A (VII) általános képletű vegyületek hidrolízisét és dekarboxilezését célszerűen a hidrolízisnél képződő vegyületek izolálása nélkül végezhetjük el. A (VII) általános képletű vegyületek hidrolíziséhez bázisként célszerűen alkálifémhidroxidokat (előnyösen nátriumhidroxidot), karbonátokat (pl. nátriumkarbonátot) vagy hidrogénkarbonátokat (pl. nátriumhidrogénkarbonátot) alkalmazhatunk. A dekarboxilezést savakkal, előnyösen ásványi savakkal (pl. hidrogénhalogenidekkel pl. sósavval vagy hidrogénbromiddal), kénsavval, salétromsavval vagy hasonló savakkal végezhetjük el. A dekarboxilezésnél a pH-t célszerűen kb. 3 és 7 közötti értéken tartjuk. A hidrolízist és a dekarboxilezést előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén hajthatjuk végre. Az oldószer megválasztása ennél a lépésnél nem döntő jelentőségű tényező. Az eljárás előnye, hogy a (VII) általános képletű vegyületek hidrolízisét és dekarboxilezését az acil-csoport (azaz az aminonitrogénatomon levő kis szénatomszámú alkanoil-csoport) befolyásolása nélkül végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál rezolváló ágensként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek előnye az e célra korábban használt ágensekkel (pl. kinin, brucin, cinkonin stb.) szemben, hogy a kívánt antipód sója közel kvantitatív kitermeléssel és tiszta formában válik ki. A fent említett, korábban alkalmazott rezolválószerek hátránya, hogy viszonylag drágák, nehezen beszerezhetők és időnként nem is állnak kellő mennyiségben rendelkezésre. Az ismert eljárások további jelentős hátránya, hogy a kívánt antipód sója nem válik ki tisztán és a másik antipód ugyancsak kicsapódó sójától csak egyszeri vagy többszöri átkristályosítással szabadítható meg. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 7,65 g DL-N-acetil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanín 100 ml acetonnal képezett meleg oldatát 1,73 g (+)-a-metil-benzilamin és 100 ml aceton oldatával elegyítjük. A kiváló sót kevés metanol hozzáadásával ismét oldatba visszük. Az oldatot a metanol gőzfürdőn történő eltávolítása útján 75 ml-re betöményítjük, majd aceton hozzáadásával 100 ml-re feltöltjük és ezt a műveletet 3-szor megismételjük. Az oldathoz tiszta L-N-acetil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanin. (-t-)-a-metil-benzilamin kristályokat adunk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az negyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, 0 — 5 °C-os acetonnal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Fehér, 186 — 188 °C olvadáspontú kristályok alakjában L-N-acetil-3--(3,4-dimetoxi-fenil)-alanin. (+)-a-metil-benzilamint kapunk; [a]2J = + 56,0° (c=l, metanolban). Kitermelés: 5 66%. 5 g L-N-acetil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanin. (+)-a-metil-benzilamint 30 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldatban oldunk, majd a felszabadított (+)-a-metil-benzilamin eltávolítása céljából petroléterrel háromszor extraháljuk. A vi-10 zes fázis pH-ját tömény sósavval l-re állítjuk be, 150 ml telített nátriumklorid-oldattal elegyítjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott L-N-acetil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanin állás 15 közben kristályosodik; [ajfé = +46° (c = 1, metanolban). Kitermelés: 98%. A fenti terméket 2 órán át 35 ml 48%-os hidrogénbromiddal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 25 ml vízben oldjuk és éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist 10 ml acetonitrillel, majd 5 ml propilénoxiddal kezeljük. Néhány perc múlva fehér kristályos csapadék válik ki. Az elegyet 80 ml acetonitrillel kezeljük, majd egy éjjelen át +2 °C-on állni hagyjuk (pH 4,5), szűrjük 25 és előbb 1 :5 arányú víz/acetonitril eleggyel, majd acetonitrillel és éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott termék az L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin; [affi = —11,3° (c = 1, 1 n sósavban). Op. 300 °C (bomlás). Kitermelés: 66%. A kiindulási anyagként felhasznált DL-N-acetil-3-(3,4-30 -dimetoxi-fenil)-alanint a következőképpen állíthatjuk elő: 12 g 55%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót petroléterrel háromszor mosunk és nitrogénnel szárazra fúvatunk. 75 ml száraz dimetilformamidot adunk hozzá, majd az elegyet keverés közben nitrogén-atmoszférában 35 58 g dietilacetamidomalonát 150 ml száraz dimetilformamiddal képezett oldatával lassan elegyítjük. Az adagolást oly módon szabályozzuk, hogy az elegy hőmérséklete 40 °C alatt maradjon és a hidrogénfejlődés ne legyen túl erős. Az adagolás befejeződése után a teljes 40 anyagmennyiség oldatba megy és enyhén zavaros oldatot kapunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd egyszerre 72,9 g veratrilklorid és 45 ml száraz dimetilformamid oldatát adjuk hozzá. A hőmérséklet lassan 40 °C-ra emelkedik, majd ismét szobahőmérsékletre csök-45 ken. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, etanolos sósav hozzáadásával semlegesítjük és az oldószert kb. 1 Hgmm-es vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 500 ml metilénklorid és 500 ml víz között megosztjuk és a vizes fázist 2 x 500 ml metilénkloriddal 50 extraháljuk. Az egyesített szerves extraktokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyers sárga olajat kb. 250 ml éterből —5 °C-on kristályosítjuk és három részletben dietilacetamido-(3,4-dimetoxi-benzil)-malonátot 55 kapunk. A termék első részlete 99 — 100,5 °C-on és a második részlet 93 — 100 °C-on olvad. A második részletet éterből kristályosítva 103 — 104,5 °C olvadáspontú harmadik részletet kapunk. Kitermelés: 72%. 20 g dietilacetamido-(3,4-dimetoxi-benzil)-malonát, 60 4,85 g nátriumhidroxid és 240 ml víz elegyét keverjük és nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Néhány perc alatt a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy, majd az elegyet további 1 órán 65 át melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a pH-t tömény sósavval 3-ra állítjuk be. 3
