162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

162408 15 16 anyagokat, így burgonyakeményítőt, vagy megfelelő nedvesítőanyagokat, így nátriumlaurilszulfátot tartalmazhatnak. A tablettákat ismert módszerekkel bevonhatjuk. Az orális alkalmazásra szánt folyékony készítmények vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek lehetnek, a hatóanyagot továbbá száraz por alakjában is kiszerelhetjük, amelyet a felhasználás előtt vízzel vagy egyéb hordozóanyaggal elegyítünk. Az orális alkalmazásra szánt folyékony készítmények ismert adalékanyagokat, pl. szuszpendálószereket, így szorbit-szirupot. metilcellulózt, glükóz- vagy cukorszirupot, zselatint, hidroxietilcellulózt, karboximetilcellulózt, aluminiumsztearátgélt vagy hidrogénezett ehető zsírokat, emulgeálószereket, így lecitint, szorbitán-mono-oleátot vagy akáciagumit, nem vizes hordozóanyagokat, így ehető olajokat (mandulaolajat, frakcionált kókuszdióolajat), olajos észtereket, propilénglikolt vagy etilalkoholt, vagy védőanyagokat, így metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat tartalmazhatnak. A kúpokat a szokásos kúpalapanyagok, pl. kakaóvaj vagy egyéb gliceridek felhasználásával állítjuk elő. elő. Az injekciós készítményeket egy dózist tartalmazó ampullákba, vagy — védőanyag jelenlétében — több dózist tartalmazó tartályokba töltve hozzuk forgalomba. Az injekciós készítmények vizes vagy olajos szuszpenziók, emulziók vagy oldatok lehetnek, és adalékanyagokat, pl. szuszpendálószereket, stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket tartalmazhatnak. A hatóanyagot száraz por alakjában is kiszerelhetjük, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt elegyítünk a hordozóanyaggal, pl. pirogénanyagot nem tartalmazó, steril vízzel. A hatóanyagokat továbbá az orr és torok nyálkahártyáján, vagya tüdőszöveteken át felszívódó készítményekké, pl. por alakú vagy folyékony permetekké, inhalációs készítményekké, szublingvális tablettákká, torokecsetelő szerekké alakíthatjuk. A szem és fül kezelésére folyékony vagy félig szilárd anyagot tartalmazó kapszulákat vagy cseppeket állítunk elő. A helyi alkalmazásra szánt készítmények hidrofil vagy hidrofób alapanyagot tartalmazó kenőcsök, krémek, bedörzsölőszerek vagy hintőporok lehetnek. Állatgyógyászati célokra nyújtott hatású vagy azonnal ható intramammális készítményeket is előállíthatunk. A gyógyászati készítmények a beadás módjától függően 0,1%-nál nagyobb mennyiségű, pl. 10—99%, előnyösen 10—60% hatóanyagot tartalmaznak. Az egységdózisok alakjában kiszerelt készítmények egységenként előnyösen 50—500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyagot felnőtt embereknek az adagolás módjától és gyakoriságától függően 100—300 mg-os egyszeri dózisokban, pl. napi 1500 mg-os dózisban adhatjuk be. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül egyéb hatóanyagokat, pl. antibiotikumokat, így más cefalosporin-származékokat, vagy penicillineket vagy tetraciklineket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltajjpi kör korlátozása nélkül a példákban részletesen ismertetjük. Ha egyebet nem közlünk, a példákban említett adatokra és jelölésekre a következők érvényesek: 1. Az ultraibolya (uv) spektrumot etanolos oldatban vettük fel. 2. Az infravörös (ir) spektrumot Nujol-szuszpenzióban vettük fel. 3. A vegyületek optikai forgatóképességét 19 — 30 °C-on 0,5 —1,5%-os dimetilszulfoxidos, vagy egyéb oldószerrel készített oldatban határoztuk meg. 4. Az oldatokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk. 5. A példákban említett Kieselgel adszorbens a Merck A. G., Dermstadt, Német Szövetségi Köztársaság-beli cég terméke. 5 6. A magmágneses rezonancia-spektrumot (NMR) 60 vagy 100 MHz-en vettük fel. A csatolási állandók (J) előjelét nem adtuk meg. Az NMR-jeleket a következőképpen osztályoztuk: szingulett (s), dublett (d), kettős dublett (dd), triplett (t), kvartett (q), kettős kvartett (dq), 10 AB-kvartett (AB-q), kvintett (qu) és multiplen (m). A kromatográfiás adatok ismertetésekor a következő jelöléseket használjuk: ,,A" rendszer: 7:3 arányú n-propanol: víz-elegy, leszálló kromatográfia, szobahőmérsékleten, Whatman No. 1. 15 papíron. ,,B" rendszer: 4:1:5 arányú n-butanol: etanol: víz elegy; a két fázis szobahőmérsékleten van egyensúlyban; a felső fázist használjuk előhívóként; leszálló kromatogram 0,05 m nátriumdihidrogénfoszfát-oldattal (pH = 6) puffe-20 rolt Whatman 3 MM papíron. „C" rendszer: 8:1:8 arányú etilacetát:n-butanol:0,1 m nátriumacetát (pH = 5) elegy; a két fázis 38 C-on van. egyensúlyban; a felső fázist használjuk előhívóként; leszálló kromatogram 0,1 m nátriumacetát-oldattal (pH = 25 = 5) pufferolt Whatman No. 1. papíron, 38 C-on. A felhasznált könnyűbenzin forrásponttartománya 40— 60 C. A metilénkloridot Woelm Grade I bázikus alumíniumoxidon szárítottuk. Felszálló vékonyréteg-kromatogram Merck gyártmányú szilikagél-lemezen, előhívó-30 szer: 4:1 arányú benzol:etilacetát-elegy. „D" rendszer: előhívószer: a ,,B" rendszernél megadott oldószerelegy felső fázisa, felszálló kromatogram Merck GF254+366 szilikagél-lemezen. ,,E" rendszer: előhívószer: 5:1 arányú benzol:etil-35 acetát-elegy, felszálló vékonyréteg-kromatogram Merck GF254+366 szilikagél-lemezen. Ha egyebet nem közlünk, az RF-értékeket az „E" rendszerrel határoztuk meg. ,,F" rendszer: előhívószer: 1:1 arányú benzol:etilacetát-elegy, felszálló vékonyréteg-kromatogram Merck 40 GF254+366 szilikagél-lemezen. A foltok jellemzésére a következő rövidítéseket használjuk: ne = nagyon erős, k = közepes, e = erős, h = halvány, nh = nagyon halvány. Ahol lehetséges, a szolvátokra kapott analitikai ada-45 tokát spektrum-adatokkal is alátámasztottuk. Rp

= a vegyület RF értékének és a 3-acetoximetil-7/?-(fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav RF értékének hányadosa. , RT = a vegyület RF értékének és a 3-acetoximetil-7/?-50 -(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav RF értékének hányadosa. Az elektroforézist a Cocker és mtsai (J. Chem. Soc. 1965, 5015) által megadott körülmények között végeztük. A példákat a következő csoportosításban ismertetjük: 55 A) A 3-as helyzetben vinil- vagy helyettesített vinilcsoportot tartalmazó cefalosporin-származékok előállítása foszforanilidén-cefalosporin-vegyületeken keresztül. A(i) 3-CH2Y-helyettesített vegyületek előállítása A(ii) 3-CH=Y helyettesített vegyületek előállítása a 60 3-CH2Y-helyettesített vegyületekből A(iü) Vinil-származékok előállítása a 3-CH=Y helyettesített vegyületekből B) A 3-as helyzetben vinil- vagy helyettesített vinilcsoportot tartalmazó cefalosporin-származékok előállítása 6í 3-formil-cefalosporin-vegyületeken keresztül.