162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

17 162408 18 A(i) fejezet [4-Difenilmetoxikarbonil-7/í-(2-tienilacetamido)-cef­-3-em-3-metil-]-trifenilfoszfoniumjodid. 30 g difenilmetil-3-jódmetil-7/M2-tienilacetamido)-cef­-3-em-4-karboxilát (RF = 0.6) 500 ml etilacetáttal készí­tett oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, fény­től védve, 45 perc alatt 24.9 g (kb. 2 ekvivalens) trifenil­foszfin 150 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az ele­gyet 60 percig 0 C-on keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, etilacetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 31,7 g (74,5"() ) [4-difenilmetoxikarbonil-7/í-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-3-metil]-trifenilfoszfonium­jodidot kapunk, RF = 0,0. o. p.: 142-146 C (bomlás), (a)D: +10 (tetrahidrofurán), /.max .: 269 nm (;: 9400) és 276 nm (,: 8600), vralix . (CHBr 3 ): 3350 (NH), 1780 (/Maktám), 1710 (COOR), 1680 és 1505 (CONH), 1445 [P-C(aril)] cm-', T(CDC13 ): 4,39 (C(7) -H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 5,19 (C(6) -H, d, J 4,5 Hz), 4,75 és 4,85 (LH2 -r. két AB —q-ból álló négy erős jel, Jp_H 16 Hz), 6,05 és 6,68 (C(2 ,-CH 2 két dd, J H -H 18 Hz, J P „ H 3-4 Hz). Elemzés C45H38IN2O4PS2 képletre (M = 892,8): Számított: C = 60,5%, H = 4,3%, I = 14,2';,,, N = 3,1%, P = 3,5%, S = 7,2%. Talált: C = 59,3%, H = 4,5%, 1 = 13,4%, N = 2,6%, P = 3,4%, S = 7,3%. [4-Difenilmetoxikarbonil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef­-3-em-metil]-trifenilfoszfoniumbromid 300 mg difenilmetil-3-brómmetil-7/?-(2-tienil-acetami­do)-cef-3-em-4-karboxilát (RF = 0,6) 5 ml benzollal ké­szített oldatához 140 mg trifenilfoszfint adunk, és az ele­gyet 10 percig 50 °C-on tartjuk. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd éterrel hígítjuk, a kivált szilárd terméket szűrjük, etilacetáttal és éterrel gondosan mossuk és vákuumban szárítjuk. 250 mg [4-difenilmetoxikarbonil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef­-3-em-3-metil]-trifenilfoszfoniumbromidot kapunk. RF 0,0, o. p.: 135-140 °C (bomlás), (a)D : +12° (tetrahidrofurán), vmax .(CHBr 3 ):3410(NH), 1784 (/Maktám), 1710 (COOR), 1680 és 1515 (CONH), 1442 (P-C-aril) cm-1 , T(CDC13 ): 4,38 (Cm -H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 5,19 (C (6) -H, d, J 4,5 Hz), 4,62 és 4,8 (CH2 -P, két d, JP -H 16 Hz), 6,02 és 6,6 (C( 2)-CH 2 , két dd, J H -H 18 Hz és J P _ H 3-4 Hz). [4-Difenilmetoxikarbonil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef­-3-em-3-metil]-trifenilfoszfoniumklorid 123 mg (0,5 mmól) trifenilfoszfin és 266 mg (0,5 mmól) difenilmetil-3-klórmetil-7/H2-tienilacetamido)-cef-3--em-4-karboxilát keverékét nitrogénatmoszférában 1 órán át 114—130 C°-on tartjuk. A vörösesfekete terméket tetra­hidrofuránnal eldörzsöljük. 150 mg barna szilárd anyagot kípunk, o. p.: 103-120 °C, (a termék kb. 20% dimetil­szulfoxidot tartalmazó tetrahidrofuránnal készített 1%-os oldata a polariméteres vizsgálathoz túl opálos), /.max.: 268 nm (e 10600), 275 nm (F. 9700), vmax . (CHBr 3 ): 1770, 1707, 1675, 1510, 1430, 1250 és 742 cm'1 , NMR (CDCI3 és d6-DMSO, 60 MHz): a termék csak aromás protonokat tartalmaz, a tienilacetamido-metilén-csoport kimutatható. Az analóg foszfoniumjodid-vegyület fizikai állandói alapján arra következtettünk, hogy a fenti reak­cióban kapott barna por [4-difenilmetoxikarbonil-7/?-(2--tienilacetamido)-cef-3-em-3-metil]-trifenilfoszfonium­kloridot tartalmaz. [4-Difenilmetoxikarbonil-7//-(2-tienilacetamido)-cef­-3-em-3-metil]-tri-n-butil-foszfoniurnjodid 4,9 g difenilmetil-3-jódmetil-7/í-(2-tienilacetamido)-cef-5 -3-em-4-karboxilát 90 ml etilacetáttal készített oldatához fénytől védve, szobahőmérsékleten, keverés közben, 15 perc alatt 3.1 g (kb. 2 mólekvivalens) tri-n-butil-foszfin 50 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az oldatot további 45 percig keverjük, majd a terméket petroléterrel 10 kicsapjuk. 3,448 g [4-difenilmetoxikarbonil-7/í-(2-tienil­acetamido)-cef-3-em-3-metil]-tri-n-butil-foszfoniumjodi­dot kapunk, o. p.: 120-125 C (bomlás), («)D: -43 (N.N-dimetilformamid). RK : 0,0. ;j„ n .(EtOH) 259 nm («7100), vmilx . (CHBr 3 ):3410(NH). 1786 (/Maktám). 1708 15 (észter), 1686 és 1510 (CONH) cm-1 '. r(CDCl 3 ): 4,22 (C(7) -H, dd, J 5 és 9 Hz), 4.87 (C (6) -H, d. J 5 Hz). 5,80 és 6.11 (C,2,-CH2 , két dd, J H ~H 18 Hz, J P ._ H 3-4 Hz). Elemzés C19H50IN2O4PS2 képletre (M = 832,8): 20 Számított: C = 56,2%, H = 6,1",,. I = 15,1%, N = 3,4%, P = 3,7%. Talált: C = 55,3%, H = 6,0%, I = 15.7%, N = 3,1",,, P = 3,7",,. 25 [4-Difenilmetoxikarbonil-7//-(2-tienilacetamido)-cef­-3-em-3-metil]-trifenilfoszfoniumbromid-l/í-oxid 599 mg (1 mmól) difenilmetil-3-brómmetil-7//-(2-tienil­acetamido)-cef-3-em-4-karboxilát-l/y-oxid 25 ml metilén­kloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés 30 közben, 15 perc alatt 787 mg (kb. 3 mólekvivalens) tri­fenilfoszfin 5 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az oldatot további 60 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert forgó bepárlón lepároljuk, és a habszerű maradékot etilacetáttal eldörzsöljük. 752 mg (87%) kris-35 tályos [4-difenilmetoxikarbonil-7/í-(2-tienilacetamido)- cef­-3-em-3-metil]-trifenilfoszfoniumbromid 1/i-oxidot ka­punk. RF : 0,0, o. p.: 133 °C (bomlás), (a)D: -16 (N,N-dimetilformamid), w (CHBr3 ): 3390 (NH), 1798 (/Maktám), 1710 (COOR), 1690 és 1510 (CONH), 1440 40 (P-Car ii) és 1030 (S->0) cm-1 , / max .: 271 nm (;: 8300) és 278 nm (e 9700), r(CDCl3 ): 3,96 (C (7) —H, dd, J 5 és 10 Hz), 440 és 4,56 (CH2 -P, két d, J P _ H 14 Hz), 4,88 és 6,56 (C,2)-CH2 , két dd, J H -H 19 Hz, J P _ H 3 Hz), 5,05(C(6,-H, d, J 5 Hz). 45 Elemzés C4 5H 3 8BrN 2 0 5 PS2 képletre (M = 861,8): Számított: C = 62,8%, H = 4,45%, Br = 9,3%, N = 3,25%, P = 3,6%. Talált: C = 61,0%, H = 4,4%, Br = 8,8%, N = 2,8%, P = 3,8%. 50 [4-Difenilmetoxikarbonil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef­-2-em-3-metil]-trifenilfoszfoniumklorid 2,3 g difenilmetil-3-klórmetil-7/H2-tienilacetamido)-cef­-2-em-4-karboxilát 20 ml etilacetáttal készített oldatához 55 2,3 g (kb. 2 mólekvivalens) trifenilfoszfint adunk, és az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az olda­tot lehűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A kapott terméket kevés kloroformot tartalmazó acetonban oldjuk, majd petroléterrel kicsapjuk. 500 mg amorf, szilárd [4-dife-60 nilmetoxikarbonil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-2-em-3--metilj-trifenilfoszfoniumkloridot kapunk. (a)o'- +68,5 (kloroform), /.max . (kloroform): 269,5 és 276,5 nm (:: 8880 és 7620), vmax (bromoform): 3440 (NH), 1780 (/Maktám), 1680 és 1510 (CONH), 1445 (P-Car ii) cm" 1 , T(CDC13 ): 65 3,61 (C(2 )-H), 4,4 (C( 7 )-H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 4,75 9

Next

/
  • Layout
  • Zoom
  • Rotation
Thumbnails
Contents