162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
13 162408 /. táblázol 14 Védőcsoport Példa Védőcsoport neve A lehasítás szokásos típusa (képlet száma ) Analóg csoportok módja Uretán (XVIII) Benziloxikarbonil-, p-metoxi-benziloxikarbonil-HBr/AcOH (tiszta) CF3COOH (tiszta) folyékony HBr, -80 C Uretán (XIX) terc.butoxikarbonil-Híg sav (HCl) CFjCOOH (tiszta) Uretán (XX) difenilmetoxikarbonil-CF3COOH (tiszta) híg sósav, stb. Uretán (XXI) 1 -adamantiloxikarbonilhíg sósav Ariimetil (XXII) tritil-AcOH + H2 0 híg sósav Szulfenil (XXIII) o-nitrofenil-szulfenil-, p-nitrofenil-szulfenil-híg sósav, NaI vagy Na^S^C^ pH = 2-4 Enamin (XXIV) ' ^dikarbonil-R = OEt etil-acetoacetát R = Met acetilaceton R = Ph benzoilaceton R = Et propionilaceton egyéb /?-diketonok A csoportok savra kisebb-nagyobb mértékben érzékenyek. Híg ecetsav, sósav stb. Arilmetilén (XXV) szalicilaldehid, 5-klór-szalicilaldehid, 3,5-híg sósav -diklór-szalicilaldehid, 2-hidroxi-i -nafhangyasav taldehid, 3-hidroxi-piridin-4-aldehid anil-Onium NH3 + jai bázis Uref án (XXVI) /?,/?,/?-triklóretixokarbonil redukálószerek, pl. cink—ecetsáv-elegy alacsony hőmérsékleten, pl. —80 °C-on folyékony hidrogénbromiddal hasítjuk le. Az aminocsoportra védőcsoportként előnyösen terc.butoxikarbonil-csoportot vihetünk fel; a védőcsoportot híg ásványi savval, pl. híg sósavval, vagy előnyösebben valamely erős savval, pl. hangyasavval, trifluorecetsavval vagy folyékony hidrogénfluoriddal hasíthatjuk le. A reakciót pl. 0-40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten (15 — 25 °C) hajtjuk végre. A 2,2,2-triklóretoxikarbonil-csoport ugyancsak általánosan alkalmazható az aminocsoport védésére; ezt a csoportot cink —ecetsav-eleggyel, cink — hangyasaveleggyel, cink-rövidszénláncú alkoholeleggyel vagy cink-piridineleggyel hasíthatjuk le. Az aminocsoportot ammóniumcsoporttá is alakíthatjuk. Az ammóniumvegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a reakcióban reagensként az aminosavhalogenidek hidrogénhalogenidjeit használjuk fel, és a reakciót olyan körülmények között végezzük, hogy az aminocsoportból képzett ion maradjon. Az aminocsoportra felvihető védőcsoportok típusait, és a védőcsoportok lehasításának módjait az 1. táblázatban foglaljuk össze. (D) További reakciók Az előzőekben ismertetett módszerekkel előállított vegyületek l-es helyzetű szulfinilcsoportját ismert módon redukálhatjuk. A szulfinilvegyületet a megfelelő alkoxiszulfoniumsóvá vagy aciloxiszulfoniumsóvá alakítjuk — pl. acetilkloriddal acetoxiszulfoniumsót állítunk elő —. majd a reakcióelegyhez redukálószert adunk. Redukálószerként pl: nátriumditionitot vagy jodid-iont alkalmazhatunk, a jodidionokat vízzel elegyedő oldószerrel, pl. ecetsavval, tetrahidrofuránnal, dioxánnal, dimetilforrnamiddal vagy dimetilacetamiddal készített káliumjodidoldat formájában juttatjuk a rendszerbe. A reakciót — 20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. 35 Az 1-szulfinil-csoportot továbbá foszfortrikloriddal vagy foszfortribromiddal is redukálhatjuk. A reakciót oldószer, pl. metilénklorid, dimetilformamid vagy tetrahidrofurán jelenlétében, előnyösen —20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. 40 ! A korábban ismertetett módszerekkel előállított cef-2--em-vegyületeket lúgos kezeléssel alakíthatjuk a megfelelő cef-3-em-származékokká. A reakcióban bázisként pl. a foszforanilidén-vegyületek előállításánál felsorolt anyagokat használhatjuk fel. 45 Az amino- és/vagy karboxilcsoportok védőcsoportjait a fent ismertetett módszerekkel hasíthatjuk le. Gyógyászati készítmények előállítása Az (I) általános képletű vegyületeket és nem toxikus származékaikat — pl. az (I) általános képletű vegyületek 50 sóit — az antibiotikum-készítmények előállításának szokásos módszereivel á humán- vagy állatgyógyászatban felhasználható gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények előállításához bármely gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagot felhasználha-55 tunk. Az (I) általános képletű hatóanyagokat előnyösen a gyomor- és bélrendszerben felszívódó gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az orálisan beadható tabletták és kapszulák egységdózisokká kiszerelt készítmények lehet-60 nek, és ismert adalékanyagokat, pl. kötőanyagokat, így szirupot, akáciagumit, zselatint, szorbitot, tragacenthot vagy polivinilpirrolidont, töltőanyagokat, így laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalciumfoszfátot, szorbitot vagy glicint, síkosítóanyagokat, így magnéziumsztearátot, tal-65 kumot, polietilénglikolt vagy szilikont, szétesést elősegítő 7
