162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
1 11 karbonil-, aril-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-, diaril-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-, rövidszénláncú alkilkarbonil-, ciano- vagy hasonló csoport; e csoportokban az ariigyök fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, pl. halofenil- vagy tolilgyök lehet. A cef-2-em-vegyületek előállítása esetén az R3 és R 4 -csoport jellege az előbbinél kevésbé befolyásolja a reakciót. Az R3 és R 4 -csoport elektronegatív vagy nem elektronegatív gyök, pl. hidrogén, rövidszénláncú alkil-, cikloalkilcsoport, vagy aromás gyök, így fenilcsoport lehet. Kívánt esetben az ilidvegyületeket a megfelelő foszfoniumvegyületből a foszfoniumvegyület konjugált bázisánál erősebb bázissal állíthatjuk elő. A reakcióban bázisként pl. alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat és -hidrogénkarbonátokat, így nátriumhidrogénkarbonátot vagy dinátriumhidrogénfoszfátot alkalmazhatunk, azonban egyéb bázikus anyagokat, pl. dimetilacetamid és dimetilformamid konjugált bázisát, tercier nitrogéntartalmú bázisokat, így piridint, hexametildiszilazán nátrium-és lítiumszármazékait, alkálifémhidrideket és alkilénoxidokat (pl. etilénoxidot vagy propilénoxidot) is felhasználhatunk. Ha bázisként alkilénoxidokat alkalmazunk, a reakciót aprotikus oldószerben, halogenid- pl. fluorid-ion katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. A fenti lépésben a cef-2-em-vegyületek bázis hatására cef-3-em-származékokká alakulnak, így ebben a lépésben egyidejűleg az iromerizálást is végrehajthatjuk. A (B) eljárásváltozat reakciókörülményei A (B) eljárásváltozatban ismertetett reakciót pl. —80 C és +100 C közötti hőmérsékleten, előnyösen —30 °C és + 30 C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióelegyet erélyesen keverjük. Ha az adott hőmérsékleten a reagensek legalább egyike elpárologhat, a reakciót zárt edényben végezzük. A reakciót közömbös vagy viszonylag közömbös oldószer, pl. halogénezett szénhidrogének, így metilénklorid, szénhidrogének, így benzol, éterek, így dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, amidok, így dimetilformamid, dimetilacetamid vagy hexametilfoszforamid jelenlétében hajthatjuk végre. A reakció lezajlását vékonyréteg-kromatográfiával, vagy az ultraibolya spektrum vizsgálatával követhetjük. Tekintettel arra, hogy a reakcióban kromoforcsoportok képződnek, az ultraibolya spektrumban fellépő maximum a nagyobb hullámhosszérték felé tolódik el. A 3-fofmilcsoport reakciójának végpontját az jelzi, hogy a kromatogram egyetlen frakciója sem ad vörös vagy narancsvörös színreakciót dinitrofenilhidrazonnal. A találmány szerinti eljárással pl. (XIV) és (XlVa) általános képletű telítetlen észtereket állíthatunk elő — ahol Q jelentése a fent megadott. A geometriai izomerek aránya a reakciókörülményektől függően változik. A geometriai izomereket kristályosítással és kromatográfiás úton különíthetjük el egymástól. Az izomereket általában a mágneses rezonanciaspektrumok alapján is megkülönböztethetjük egymástól. Acisz-izomerek csatolási állandója JABM^ Hz, míg a transz-izomerek csatolási állandója JAB=12—18 Hz. A cisz-izomerek 2 —CH2— protonjai jellegzetes AB-kvartettet képeznek (J«18 Hz), míg a transz-izomerek mágneses rezonanciaspektrumában a kvartett összeszűkül, és egyes esetekben csak szingulett jelenik meg. N-dezacüezés Az (A) vagy (B) eljárásváltozattal előállított termékeket N-dezacilezéssel a megfelelő, (IX) általános képletű 7/?-amino-vegyületekké — ahol R3, R 4 és Z jelentése a 12 fent megadott — vagy azok származékaivá, pl. a megfelelő sókká, észterekké vagy az észterek sóivá alakíthatjuk. A szabad 4-karboxil-vegyületek és észtereik savakkal, pl. salétromsavval vagy szénhidrogén-szulfonsavakMal, így 5 alkilbenzolszulfonsavakkal, pl. p-toluolszulfonsavval és rövidszénláncú alkánszulfonsavakkal, pl. metánszulfonsavval addíciós sókat képezhetnek. A 7/?-acilamido-csoportot tartalmazó cefalosporin-származékok N-dezacilezését az 1.041.985 és 1.119.806 sz. 10 brit szabadalmi leírásokban, illetve a 68/5048 és 68/5327 sz. délafrikai szabadalmi leírásokban ismertetett módon végezhetjük, a nitrogénatomhoz kapcsolódó acilcsoportot továbbá savas kezeléssel is lehasíthatjuk. A 7^-formamidocsoport formilcsoportját pl. úgy hasíthatjuk le. hogy a 15 7ß-formamido-vegyületet -15 C és +100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15 — 40 °C-on ásványi savval kezeljük. A formilcsoportot Lewis-savak jelenlétében is lehasíthatjuk ; az utóbbi reakciót rövidszénláncú alkanolokban, lényegében vízmentes körülmények között hajthatjuk 20 végre. (C) Acilezés A (IX) általános képletű vegyületek, ahol R3; R 4 és Z jelentése a fenti, illetve a megfelelő észterek, sók vagy észter-sók acilezéséhez bármely ismert acilezőszert felhasz-25 nálhatunk. Az acilezőszerek közül a következőket említjük meg: savhalogenidek, pl. savkloridok vagy savbromidok, savanhidridek, vegyes anhidridek, pl. pivalinsavval vagy halogénhangyasavészterekkel, így halogénhangyasav-(rövidszénláncú)-alkilészterekkel képezett vegyes anhidridek, 30 reakcióképes észterek és azidok. Acilezőszerként a szabad savat is felhasználhatjuk észterképző reagens, pl. karbonildiimidazol vagy karbodiimid, így N,N-dietil-karbodiimid, N,N-dipropil-karbodiimid, N,N-diizopropil-karbodiimid, célszerűen N,N-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. 35 Ha acilezőszerként savhalogenidet alkalmazunk, a reakciót savmegkötő szer, pl. tercier amin, így trictilamin, dimetilformamid vagy dimetilanilin, szervetlen bázis, így kalciumkarbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát, vagy a képződött halogénhidrogénsav megkötésére alkalmas 40 i epoxidvegyület jelenlétében hajthatjuk végre. Az epoxidvegyület előnyösen rövidszénláncú alkil-1,2-oxid, pl. etilén-i oxid, vagy propilénoxid lehet. Egy igen előnyös eljárásváltozat szerint a (XV) általános képletű vegyületeket - ahol R2 jelentése a fent 45 megadott - úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVI) képletű vegyületet (vagy e vegyület sóját, észterét, illetve az észter sóját) savmegkötő szer jelenlétében (XVII) általános képletű vegyületekkel acilezzük — ahol R2 jelentése a fent megadott. 50 Az aminocsoportok védése Ha a 7^-acilamido-csoport aminocsoportot tartalmaz, egyes reakciók előtt az aminocsoportra védőcsoportot kell felvinni. Az aminocsoportra olyan védőcsoportot viszünk fel, amely hidrolízissel könnyen lehasítható anélkül, hogy 5 a molekula egyéb részei — elsősorban a laktam- és 7/?; -amidokötés — változást szenvednének. Az aminocsoport védőcsoportját és a 4-es helyzetű karboxilcsoportra felvitt észteresítő csoportot azonos reagenssel is lehasíthatjuk. Egy előnyös eljárásváltozat szerint mindkét védőcsoportot 60 a szintézis utolsó lépésében hasítjuk le. A védett aminocsoportok pl. uretán-, arilmetilamino- (így tritilamino-), arilmetilénamino-, szulfenilamino- vagy enamincsoportok lehetnek. Ezeket a csoportokat általában híg ásványi savakkal, pl. híg sósavval, tömény szerves savakkal, pl. 65 , tömény ecetsavval vagy trifluorecelsavval, és/vagy igen 6
