162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
162408 65 66 Számított: C = 63,4%, H = 4,8%, N = 4,75%, S = = 10,9%. Talált: C = 63,5%, H = 4,8%, N = 5,3%, S = 10,95%. 8. példa Difenilmetil-3-(transz-2-metilkarbonil-vinil)-7/í-(2--tienilacetamido)-cef-2-em-4-karboxilát 116 mg difenilmetü-3-formil-7/f-(2-tienilacetamido)-cef-2-em-4-karboxilát 3 ml benzollal készített oldatához 150 mg metilkarbonilmetilén-trifenilfoszforán 4 ml benzollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 5,75 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A szerves oldatot 2 n sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 186 mg gumiszerű maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (Kieselgel HF254 + 366, ötszöri futtatás 8:1 arányú benzol:etilacetát eleggyel). 32 mg (27%) gumiszerű difenilmetil-3-transz-(2-metilkarbonilvinil)-7/H2-tienilacetamido)-cef-2--em-4-karboxilátot kapunk, /.max (kloroform): 318 nm (kvalitatív), T(CDC13 ): 3,00 és 3,86 (CH=CH, két d, J 16 Hz), 3,12 (Ctf-fenih), 3,27 (C2 -H, széles s), 4,47 (C7 -H, dd, J 8 és 4 Hz), 4,73 (C 6 -H, d, J 4 Hz), 4,69 (C-H, széles s), 6,16 (C//2 CONH) és 7,91 (COC// 3 ). 9. példa Difenilmetil-3-(transz-2-etoxikarbonilvinil)-7/(-(2--tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilát 234 mg 3-(transz-2-etoxikarbonilvinil)-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-2-em-4-karboxilát 2 ml metiléndikloriddal készített oldatához 0 °C-on 1 csepp tiszta ecetsavanhidrídet és0,w/5 ml perecetsavat adunk. 20 perc elteltével az elegyhez 0,02 ml perecetsavat adunk. Összesen 70 perces reakcióidő után az elegyet metilénkloriddal hígítjuk, a szerves 10 15 20 25 30 oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és az oldatot petroléterbe öntjük. 174 mg (76%) amorf J3 -szulfoxid-származékot kapunk. r(DMSO-d6 ): 1,41 (NH, d, J 9 Hz), 2,17 és 3,67 (CH = CH, két d, J 16 Hz), 3,95 (C7 -H, dd, J 9 és 4,5 Hz), 4,94 (Q-H, d, J 4,5 Hz), 5,55 és 6,41 (C2-CH2, AB-q, J 18 Hz), 5,85 és 8,74 (OCH2CH3, q és t) és 6,09 (C//2CONH). A termék NMR spektrum alapján kb. 10% ^l2-izomer szennyezést tartalmaz. 117 mg szulfoxid-vegyület 2,5 ml metilénkloriddal készített oldatát -20 C-ra hűtjük, és az oldathoz 79 mg PBr3 0,7 ml metiléndikloriddal készített oldatát adjuk. 22 perc elteltével az elegyet metiléndikloriddal hígítjuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A100 mg maradékot metanollal eldörzsöljük. Halványsárga szilárd anyagot kapunk, amelynek NMR spektruma csaknem pontosan megegyezik a hiteles mintáéval, és csak nyomokban tartalmaz z)2-izomer szennyezést. A találmány szerinti eljárással előállított néhány vegyület biológiai hatásosságát a 6. táblázatban felsorolt adatokkal igazoljuk. A táblázat jelölései: I.: Staphylococcus aureus 604 II.: Staphylococcus aureus 663 III.: Staphylococcus aureus 3452 IV.: Staphylococcus aureus 11 127 V.: Streptococcus faecalis 850 VI.: Escherichia coli 573 VII.: Salmonella typhymuri 804 VIII.: Proteus mirabilis 431 6. táblázat Vegyület II. Hígításos vizsgálat (j'/ml) Gram-pozitív III. IV. V. VI. Gram-negatív VII. VIII. Aiii lb 0,6 0,08 <0,5 <0,5 62 62 8 31 Aiii 2b 1,25 0,16 2 2 250 62 62 8 Aiii 5b 0,4 0,08 8 1 62 250 125 31 Aiii 10c 1,6 0,3 1,6 1,6 250 8 125 4 Aiii 11b 0,04 0,08 0,1 0,2 >250 >250 62 Aiii 13c (1) 0,16 0,02 0,5 0,5 >250 >250 >250 Aiii 13c (2) 1,6 0,4 3,1 3,1 >250 250 31 Aiii 13c (3) 1,25 0,1 4 4 250 250 250 Aiii 13c (4) 6,2 1,25 16 8 250 250 >250 Aiii 13c (5) 0,16 0,04 <0,5 <0,5 >250 250 250 Aiii 13c (6) 1,25 0,6 2 2 >250 250 >250 Aiii 13c (7) 1,6 0,2 1,6 6,2 62 31 8 Aiii 13c (8) 1,6 0,2 1,6 6,2 31 31 16 Aiii 13c (9) 0,8 0,2 <0,5 <0,5 >250 >250 16 Aiii 13b xi folytatása 6,2 12,5 125 125 125 31 125 Aiii 24d 2,5 0,6 2 2 >250 250 250 B le 3,1 0,1 8 31 4 8 8 <4 B 2b 25 .12,5 16 16 16 31 4 <0.5 B 3b 2,5 0,6 2 2 16 31 8 4 B 4b 2,5 2,5 2 1 2 4 4 8
