162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
63 45 ml ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 45 percig 22 C-on erélyesen keverjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, piridinnel és etilacetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 95,15 g (54,5%) 3-acetoximetil-7/M2-tienilacetamido)-cef-2-em-4-karbonsav-piridiniumsót kapunk. A piridinium-sót 350 ml víz és 700 ml etilacetát elegyéhez adjuk, és az elegybe keverés közben annyi 2 n sósavoldatot adunk, hogy átlátszó oldat képződjön (kb. 120 ml sósavoldatra van szükség). A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 77 g fehér, szilárd 3-acetoximetil-7/í-(2-tienilacetamido)-cef-2--em-4-karbonsavat kapunk, o. p.: 151-152,5 C («)D: + 480 (5%-os nátriumkarbonát-oldat), /.max 235 nm (8 15 200), w 3293 (NH), 1746 (/Maktám), 1722 és 2600 (COOH), 1722 és 1208 (CH2OCOCH3) és 1600 és 1528 cm-' (CONH). r(D2 0 + NaHC0 3 ): 2,7 és 3,0 (tienil, 1H t és 2H d), 3,62 (C2 -H, széles s), 4,58 (C 7 -H, d, J 4,5 Hz), 469 (C6 -H, d, J 4,5 Hz), 5,18 (C-H, széles s), 6,15 (C//2CONH, s) és 7,9 (-OCOC//3, s) (C//2OAC összeolvad a H20-sávval). Elemzés C16H16N2O6S2 képletre: Számított: C = 48,4%, H = 4,05%, N = 7,05%, S = = 16,15%. Talált: C = 48,3%, H = 4,1%, N = 7,0%, S = 16,2%. (b) 3-Hidroximetil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-2-em-4-karbonsav 42 g 3-acetoximetil-7/if-(2-tienilacetamido)-cef-2-em-4-karbonsav 400 ml vízzel készített szuszpenzióján nitrogént vezetünk át, és a szuszpenzióhoz 43 g káliumkarbonátot adunk. Az elegyhez az oldódás teljessé tétele érdekében 200 ml vizet, majd 50 ml metanolt adunk. Az oldatot 4,25 órán át 37 C-on tartjuk, majd 17 órán át 22 °C-on tároljuk. A metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk, majd az elegyet 800 ml etilacetáttal összekeverjük. Az elegyet ortofoszforossavval pH = 2,5 értékre savanyítjuk, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az etilacetátot a termék kikristályosodásának megindulásáig vákuumban lepároljuk, majd a maradékot hűtjük, és a kristályos terméket kiszűrjük. 19,7 g (52,5%) finom tűkristályos 3-hidroximetil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-2-em-4-karbonsavat kapunk, o. p.: 151,5-152 °C (bomlás), (a)D : +465° (tetrahidrofurán), />max 234 nm (e 14400), vmax : 3250 (NH és kötött OH), 2600 és 1725 (COOH), 1755 (/?-laktám) és 1650 és 1520 (CONH) cm"1 . r(D 2 0+NaHC0 3 ): 2,65 és 3,0 (tienil, 3H komplex), 3,7 (C2 -H, széles s), 4,62 (C7 -H, d, J 4,5 Hz), 4,74 (C 6 -H, d, J 4,5 Hz), 5,15 (C4 -H, széles s), 5,8 (C//2OH, széles s) és 6,12 (C//2CONH, s). Elemzés C14H14N2O5S2 képletre: Számított: C=47,5%, H = 3,9%, N = 7,9%, S=18,l%. Talált: C = 47,4%, H = 4,05%, N = 7,65%, S = 18,0%. (c) Difenilmetil-3-hidroximetil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-2-em-4-karboxilát 19,3 g 3-hidroximetil-7/?-(2-tienüacetamido)-cef-2-em-4-karbonsav 400 ml száraz, peroxidmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához fölöslegben vett kb. 10%-os petroléteres difenildiazometán-oldatot adunk. Az elegyet 18 órán át 22 °C-on tartjuk, majd 2,5 ml metanolt és 4 ml jégecetet adunk hozzá, és az oldószerelegyet vákuumban lepároljuk. A szilárd maradékot éterrel mossuk. 25,84 g (91%) difenilmetil-3-hidroximetil-7/H2-tienil-64 acetamido)-cef-2-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 169 — 170 C (bomlás), («)D: +383 (tetrahidrofurán), /.max 236 nm (E 14100), vw(CHBr3 ): 3610 (OH), 3420 (NH), 1780 (/Maktám), 1745 (COOR) és 1680 és 1515 (CONH) 5 cm-'. r(DMSO-d6 ): 3,46 (C 2 -H, széles s), 4,5 (C 7 -H, dd, J 8,5 és 4,5 Hz), kb. 4,8 (C6 -H és C 4 -H, m), 5,95 (C//2OH, széles s), és 6,16 (Ctf2 CONH, s). Elemzés C27H24N2O5S2 képletre: Számított: C = 62,5%, H = 4,45%, N = 5,4%, S = 10 = 12,35%. Talált: C = 62,4%, H = 4,7%, N = 5,3%, S = 11,8%. (d) Difenilmetil-3-formil-7/H2-tienilacetamido)-cef-15 -2-em-4-karboxilát 10,41 g difenilmetil-3-hidroximetil-7/í-(2-tienilacetamido)-cef-2-em-4-karboxilát 500 ml frissen desztillált acetonnal készített oldatához keverés közben, 0 C-on 5 perc alatt 6,5 ml (1,3 ekvivalens) Jones reagenst adunk. 40 perc 20 elteltével újabb 1 ml Jones-reagenst adunk az elegyhez. 10 perc múlva a reakció véget ér („E" rendszerben végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján). Az elegyet 1500 ml telített vizes nátriumklorid-oldatba öntjük és 1000 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot 25 vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, és az oldatot a kristályosodás megindulásáig vákuumban óvatosan bepároljuk. A kristályosodás teljessé tétele érdekében az elegyet éterrel hígítjuk, és a szilárd terméket leszűrjük. 7,43 g 30 (71 %) finom tűkristályos difenilmetil-3-formil-7/J-(2-tienilacetamido)-cef-2-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 141 -143 °C (bomlás), (a)D : +472° (kloroform), /. max 285,5 nm (e 17800), vmax (CHBr 3 ): 3460 (NH), 2760 (CHO), 1783 09-laktám), 1744 (COOR), 1690 (-C = C-CO) és 1680 35 és 1510 (CONH) cm-'. r(CDCl3 ): 0,72 (CHO), 2,58 (C2 -H, széles s), 3,18 (CM>h 2 ), 4,50 (C 4 -H, széles s), 4,56 (C7 -H, dd része, J 4,5 Hz), 4,86 (C 6 -H, d, J 4,5 Hz) és 6,20 (C/Í2CONH). Elemzés C27H22N2O5S2 képletre: 40 Számított: C = 62,5%, H = 4,25%, N = 5,4%, S = = 12,35%. Talált: C = 62,8%, H = 4,4%, N = 5,4%, S = 12,5%. (e) Difenilmetil-3-(transz-2-etoxikarbonil-vinil)-7/?-45 -(2-tienilacetamido)-cef-2-em-4-karboxilát 1,14 g difenilmetil-3-formil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-2-em-4-karboxilát 20 ml metiléndikloriddal készített oldatához 770 mg etoxikarbonilmetilén-trifenilfoszforán 25 ml metiléndikloriddal készített oldatát adjuk. Az olda-50 tot 6,5 órán át 20 °C-on keverjük, majd 18 órán át — 10 °C-on állni hagyjuk. A szerves oldatot 2 n sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott krémszínű, habszerű terméket metanolból kristályosítjuk. 790 mg (61,5%) tűs kristályos difenilmetil-55 -3-(transz-2-etoxikarbonil-vinil)-7/H2-tienilacetamido)-cef-2-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 154,5—155 °C, (a)D: +480° (kloroform), Amax 308 nm (s 23 800), vma x(CHBr 3 ): 3450 (NH), 1777 OS-laktám), 1740 (COOR), 1700 és 1260 (C=C -COOR), 1690 és 1505 (CONH), 1620 60 (C=C) és 970 (transz-C = C) cm-1 , T 2.86 és 4.11 (CH=CH, két d, J 16 Hz), 3,31 (C2 -H, széles s), 4,49 (C7 -H, dd, J 9 és 4,5 Hz), 4,71 (C 4 -H, széles s), 4,75 (C6 -H, d, J 4,5 Hz), 6,17 (C# 2 CONH) és 5,81 és 8,72 (OCH2 CH 3 , q és t). 65 Elemzés C3 iH28N 2 06S2 képletre: 32
