162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

162408 6! 62 4,1 (C 7-H, dd, J 4,9 és 9 Hz), 4,4 (C/fNH, d, J 7 Hz), 4,8 (CHN//, d, J 7 Hz), 5,1 (C6-H, d, J 4,5 Hz), 6,14 és 6,89 (C,-CH2, AB-q, J 18 Hz) és 8,61 [C(CH3) 3 ]. Elemzés C34 H 33 N 3 0 7 S képletre: Számított: C = 65,1%, H = 5,3%, N = 5,1%. 5 Talált: C = 65,7%, H = 5,65%, N = 6,65%, S = 5,2%. A fenti kristályosítási lépésben kapott szűrletet petrol­éterbe (forrásponttartomány: 40—60 C) öntjük. Újabb 5,22 g (47%) terméket kapunk, Amax 294 nm (c 9000), a termék infravörös spektruma a kristályos mintáéval 10 azonos. (d) Difenilmetil-3-(transz-2-etoxikarbonil-vinil)-7/y­-(D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-cef­-3-em-4-karboxilát 6,92 g difenilmetil-3-forrnil-7/i-(D-2-terc.butoxikar- 15 bonilamino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilát 45 ml metilénkloriddal készített oldatához —20 C-on, lassú ütemben, kb. 20 perc alatt 3,83 g etoxikarbonil­metilén-trifenilfoszforán 45 ml száraz metilénkloriddal ké­szített oldatát adjuk. Az elegyet 1,5 órán át —20 C-on 20 tartjuk, majd az oldatot 100 ml n sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 10 g ma­radékot 8:1 arányú benzol: etilacetát elegyben felvesszük, és 400 g 0,02—0,5 mm szemcseméretű Kieselgel-en kro­matografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan azonos 25 mozgékonyságú anyagot (R/>-»0,7) tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil­acetátban oldjuk, és az oldatot petroléterbe öntjük. 850 mg amorf difenilmetil-3-(transz-2-etoxikarbonil-vinil)-7yS­-^-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-cef- 30 -3-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: kb. 105 °C, (a)D: -144,6° (kloroform), xmax : 318 nm (e 18 300), vmax (CHBr 3 ): 3400 (NH), 1780 (/Maktám) és 1700 (széles COOR) cm"1 . r(CDCl3 ): 2,2 és 4,11 (CH=CH, két d, J 16 Hz), 3,12 (C7 -N//-CO, d, J 9 Hz), 4,20 (C 7 -H, dd, J 4,5 és 35 9 Hz), 4,36 (CH[N#COOC(CH3 ) 3 ], d, J 6 Hz), 4,81 (C#[NHCOOC(CH3 ) 3 ], d, J 6 Hz), 5,17 (C 6 -H, d, J 4,5 Hz), 5,85 és 8,79 (COOC2 H 5 , q és t, J 7 Hz), 8,61 [C(CH3 ) 3 , s]. Elemzés C38 H 29 N 3 0 8 S képletre: Számított: C = 65,4%, N = 5,6%, N = 6,0%, S = 4,7%. Talált: C = 64,7%, H = 5,65%, N = 6,05%, S = 4,7%. (e) 7/9-(D-2-aminofenilacetamido)-3-(transz-2-etoxi­-karbonil-vinil)-cef-3-em-4-karbonsav-trifluorecetsavsó 900 mg difenilmetil-3-(transz-2-etoxikarbonil-vinil)­-7/?-(D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)­-cef-3-em-4-karboxiláthoz 0,9 ml anizolt és 3,6 ml tri­fluorecetsavat adunk. Az elegyet 5 percig szobahőmér­sékleten tartjuk, majd az oldószerelegyet vákuumban le­pároljuk és a maradékot etilacetát és 0,1 ml trifluorecet­savat tartalmazó víz között megosztjuk. A vizes oldatot etilacetáttal gondosan mossuk, majd fagyasztva szárítjuk. 470 mg amorf, szilárd 7/?-(D-2-aminofenilacetamido)-3--transz-2-etoxikarbonil-vinil)-cef-3-em-4-karbonsav­-trifluorecetsavas sót kapunk, o. p.: 142 — 145 °C (bomlás), (a)D : -80,8° (tetrahidrofurán), Amax 320 nm (e 17 800), vmax kb. 2600 (COOH), 1700 (/Maktám) és 1680 (C=C, COOR) cm (CF3 COO) cm-' 1 . ríDMSO-d*): 0 41 (d, C7 -N#CO, J 9 Hz), 2,33 és 3,86 (CH=CH, két d, J 16 Hz), 4,2 (C7 -H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 4,91 (C 6 -H, d, J 4,5 Hz), 5,00 (C//NH3 + , s), 5,89 és 8,81 (COOC 2 H 5 , q és t 7 Hz) és 6,19 és 6,57 (C2 -CH 2 , AB-q, J 18 Hz). RF : 0,5 (,.C" rendszer). 6. példa (a) Difenilmetil-3-(transz-2-difenilmetoxikarbonil­-vinil)-7/í-(D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fenilacet­amido)-cef-3-em-4-karboxilát 5,2 g (8,3 mmól) difenilmetil-7/HD-2-terc.butoxikar­bonilamino-2-fenilacetamido)-3-formil-cef-3-em-4-kar­boxilát 45 ml metilénkloriddal készített oldatához — 20 C-on, lassú ütemben, kb. 20 perc alatt 4,05 g (8,3 mmól) difenilmetoxikarbonil-metilén-trifenilfoszforán 45 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az oldatot 1 órán át —20 C-on tartjuk, majd 45 ml n só­savoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban be­pároljuk. A 9,6 g maradékot 8:1 arányú benzol: etilacetát elegyben felvesszük és 350 g 0,02—0,5 mm szemcseméretű Kieselgel-en kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográ­fiás elemzés alapján azonos mozgékonyságú (RF*V0,6) anyagot tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és vá­kuumban bepároljuk. A maradékot aceton és metanol elegyéből kristályosítjuk. 600 mg tűkristályos difenilmetil­-3-(transz-2-difenilmetoxikarbonil-vinil)-7/í-(D-2-terc.­-butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4--karboxilátot kapunk, o. p.: 156—158 C, («)D: —163 (kloroform), /.„,„* 321 nm (1: 23100), iw(CHBr3): 3370 (NH), 1780 (/Maktám), 1710 (COOR) és 1690 és 1498 (CONH) cm-'. T(CDC13 ): 2,07 és 3,97 (CH=CH, két d, J 16 Hz), 3,15 (C7 -N//CO, d, J 9 Hz), 4,22 (C 7 -H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 4,42 [CHN//COOC(CH3 ) 3 , d, J 6 Hz], 4,83 [CHNHCOOC(CH3 ) 3 , d, J 6 Hz], 5,24 (C 6 -H, d, J 4,5 Hz), 6,54 és 6,74 (C3 -CH 2 , AB-q, J 18 Hz), 8,6 [C(CH3 ) 3 , s]. Elemzés C49H4sN3 OsS képletre: Számított: C = 70,5%, H = 5,4%, N = 5,0%, S = 3,8%. Talált: C = 69,5%, H = 5,4%, N = 5,1%, S = 3,9%. (b) 7/?-(D-2-Aminofenilacetamido)-3-(transz-2-karboxi­-vinil)-cef-3-em-4-karbonsav trifluorecetsavas só 685 mg difenilmetil-3-(transz-2-difenilacetil-vinil)­-7/f-(D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)­-cef-3-em-4-karboxiláthoz 0,7 ml anizolt és 2,8 ml trifluor­ecetsavat adunk. Az oldatot 5 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószerelegyet vákuumban lepá­roljuk, és a maradékot etilacetát és kismennyiségű trifluor­ecetsavat tartalmazó víz között megosztjuk. A vizes réteget elválasztjuk és fagyasztva szárítjuk. 372 mg 7/?-(D-2--aminofenilacetamido)-3-(transz-2-karboxi-vinil)-cef­-3-em-4-karbonsav trifluorecetsavas sót kapunk. Az amorf szilárd termék kb. 165 °C-on olvad bomlás közben. (a)o: -41,0° (1%-os NaHC03 ), A max (0,l m foszfátpuffer, pH = 6) 309 nm (e 20 700), vmax (CHBr 3 ): 1780 (/Maktám), 1710 és 1620 (COOH), 1690 (CF2 COO) cm" 1 . r(D 2 0 + +NaHC03 ): 2,37 és 4,06 (CH=CH, két d, J 16 Hz), 4,27 (C7 -H, d, J 4,5 Hz), 4,77 (C//CONH, s), 4,92 (C6 -H, d, J 4,5 Hz) és 6,54 (C 2 -CH, s). R F : 0,05 („B" rendszerv Elemzés C2oHi8 F 3 N308SO,5H20 képletre: Számított: C = 45,6%, H = 3,65%, F = 10,85%, N = = 8,0%, S = 6,1%. Talált: C = 45,75%, H = 3,4%, F = 11,25%, N = = 8,15%, S = 6,2%. 7. példa (a) 3-Acetoximetil-7/f-(2-tienilacetamido)-cef-2-em­-4-karbonsav 146,5 g 3-acetoximetil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-2-65 -em-4-karbonsav 600 ml piridinnel készített oldatához 40 45 50 55 60 31

Next

/
  • Layout
  • Zoom
  • Rotation
Thumbnails
Contents