162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

162408 59 60 4. példa (a) Difenilmetil-3-(transz-2-cianovinil)-7/y-(2-tienil­acetamido)-cef-3-em-4-karboxilát A B 3(a) példában leírt oszlopkromatografáláskor ka­pott, vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján kb. 0,5 RF értékű terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot aceton és petrol­éter elegyéből kristályosítjuk. 410 mg (6%) tűkristályos difenilmetil-3-(transz-2-cianovinil)-7/í-(2-tienilacet­amido)-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 174 — 175 C (bomlás), (u)D: —203 (kloroform), /. max (kloro­form): 321 nm (c 22070), vmax (CHBr 3 ): 3350 (NH), 2210 (CN), 1778 (/Maktám), 1713 (COOR) és 1675 és 1500 (CONH) cm-'1 . T(CDC13 ): 1,82 (NH, d, J 9 Hz), 2,60 és 4,52 (CH=CH, két d, J 16 Hz), 4,16 (C7 -H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 5,0 (C6 -H, d, J 4,5 Hz), 6,2 (C// 2 CONH, s) és 6,58(C2 -CH,, s). Elemzés C,9 H-, 3 N 3 0 4 Si képletre: Számított:" C = 64,3%, H = 4,3%, N = 7,75%, S = = 11,85%. Talált: C = 63,9%, H = 4,2%, N = 7,1%, S = 11,75%. (b) 3-(transz-2-cianovinil)-7/í-(2-tienilacetamido)-cef­-3-em-4-karbonsav 340 mg difenilmetil-3-(transz-2-cianovinil)-7/í-(2--tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxiláthoz 0,4 ml anizolt és 1,6 ml trifiuorecetsavat adunk. Az elegyet 4 percig szo­bahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószerelegyet vákuum­ban lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 203 mg (86%) amorf, szilárd 3-(transz-2-cianovinil)-7/i-(2--tienilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A ter­méket etilacetátban oldjuk, és az oldatot petroléterbe önt­jük. 185 mg tisztított amorf terméket kapunk, o. p.: 158 — 166 C (bomlás), (a)D: -21,6 (1%-os NaHCOj), /. max (0,1 m foszfátpuffer, pH = 6): 232 nm (e 17 680) és 317 nm (« 27450), vmax (CHBr 3 ): 3540 (széles H,0), 3400 (NH), 2260 (CN), 1790 (/Maktám), 1730 (COOH) és 1690 és 1520(CONH). r(D2 0 + NaHC0 3 ): 2,54 és 4,43 (CH=CH, két d, J 17 Hz), 4,36 (C7 -H, d, J 4,5 Hz), 4,86 (C 6 -H, d, J 4,5 Hz), 6,14 (C//2 CONH, s) és 6,50 (C,-CH,, s). RF : 0,57 („B" rendszer") és 0,25 („C" rendszer). Elemzés C]6 H 13 N 3 0 4 S 2 H 2 0 képletre: Számított: C = 48,8%", H = 3,85%, N = 10,7%, S = = 16,3%. Talált: C = 48,8%, H = 3,6%, N = 10,6%, S = 16,1%. 5. példa (a) 7/í-(D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fenilacet­amido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav 50 g 3-acetoximetil-7/?-(D-2-terc.butoxikarbonilamino­-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav 2 liter vízzel ké­szített szuszpenziójához 250 g zsírtalanított búzacsírát adunk, és az elegyet 2 n nátriumhidroxiddal kb. pH = 6,8 értékre lúgosítjuk. Az elegyet 24 órán át 37 °C-on kever­jük, miközben az elegy pH-értékét 2 n nátriumhidroxid­oldat adagolásával 6,5 és 6,9 között tartjuk. Összesen 100 ml (kb. 2 ekvivalens) nátriumhidroxid-oldatot hasz­nálunk fel. Ekkor a hidrolízis — „C" rendszerben végzett papírkromatográfiás vizsgálat alapján — végbement. Az elegyet kb. 3 liter acetonba öntjük és Kieselguhrral kezel­jük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrőlepényt vizes acetonnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egye­sítjük, az acetont vákuumban lepároljuk, és a vizes mara­dékot 2 x kb. 500 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes oldatot 5 °C-ra hűtjük és ortofoszforsavval pH = 2,5 ér­tékre savanyítjuk. A savas oldatot etilacetáttal extrahál­juk, az etilacetátos oldatot szárítjuk, és a kristályosodás megindulásáig vákuumban bepároljuk. A kristályos ter­méket kiszűrjük. 23 g apró tűkristályos 7/£-(D-2-terc-5 -butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-3-hidroxime­til-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, o. p.: 187 C, («)D: + 21 (dioxán), ;.max (0,l m foszfátpuffer, pH = 6): 258 nm (<; 7000), vmax : 1766 (/Maktám), 1715 (COOR), 1680 (COOH) és 1655 és 1515 (CONH) cm"1 . r(CDCl 3 ): 2,65 10 (fenil), kb. 4,55 (C7 -H, összemosódó 1H m), kb. 5,1 (C6 -H ésCH[NHCOOC(CHj)j], d, J 6 Hz), 8,6 [C(CH S ),1. RF : 0,44 („C" rendszer). Elemzés C21 H 25 N 3 0 7 S képletre: Számított: C = 54,4%, H = 5,4%, N = 9,0%, S = 6,9%. 15 Talált: C = 54,7%, H = 5,8%, N = 8,9%, S = 6,0%. (b) Difenilmetil-7/y-(D-2-terc.butoxikarbonilamino­-2-fenilacetamido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karboxilát 9 g 3-acetoximetil-7/y-(D-2-terc.butoxikarbonilamino­-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav 90 g búzacsírával 20 végzett hidrolízisekor kapott terméket (lásd: B. fejezet 5(a) példa] 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldat­hoz fölös mennyiségű difenildiazometán petroléteres (for­rásponttartomány: 40—60 C) oldatát adjuk. Az elegyet éjszakán át 22 C-on tartjuk. Az oldathoz néhány csepp 25 ecetsavat adunk, majd vákuumban bepároljuk. A hab­szerű maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot pet­roléterbe (forrásponttartomány: 40 — 60 C) öntjük. 10,3 g (92%) amorf, szilárd difenilmetil-7/HD-2-terc.butoxikar­bonilamino-2-fenilacetamido)-3-hidroximetil-cef-3-em-30 -4-karboxilátot kapunk, /.max(dioxán): 265 nm (e 5540), vmajl (CHBr 3 ): 3550 (OH), 3400 (NH), 1780 (/J-laktám), 1710 (COOR) és 1690 és 1510 cm"' (CONH). A termék 1 g-os mintáját etanolból kristályosítjuk. 426 mg finom tűkristályos tisztított terméket kapunk, o. p.: 151 — 152 °C, 35 (a)D : -20,8 (dioxán), /. max (dioxán): 264 nm (e 7152), vmax (CHBr 3 ): 3670 (H,0), 3550 (OH), 3400 (NH), 1780 (/Maktám), 1710 (COOR) és 1690 és 1510 (CONH) cm"'. r(CDCl3 ): 2,74 (fenil), 3,12 (Ci/-fenil), kb. 4,15 (C 7 -H, dd része, J 4,5), 4,28 (CH[NHCOOC(CH3 ) 3 ], d, J 6 Hz), 40 4,8 (C#rNHCOOC(CH3 ) 3 ], d, J 6 Hz), 5,2 (C 6 -H, d, J 4,5 Hz), 5,61 és 6,1 (C//2 OH, AB-q, J 12,5 Hz), 6,65 (C2 -CH 2 ) és 8,62 [C(CH 3 ) 3 ]. Elemzés C34 H 35 N 3 0 7 S 0,5H2 O képletre: Számított: C = 63,9%, H = 5",7%, N = 6,6%, S = 5,0%. 45 Talált: C = 64,0%, H = 5,7%, N = 6,3%, S = 5,0%. (c) Difenilmetil-3-formil-7/?-(D-2-terc.butoxikarbo­nilamino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilát 11,1 g difenilmetil-7/?-(D-2-terc.butoxikarbonilamino­-2-fenilacetamido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karboxi-50 lát 250 ml tisztított acetonnal (Jones-reagensről desztillált anyag) készített oldatához 22 °C-on 4,9 ml (1,1 ekviva­lens) Jones-reagenst adunk. Az elegyet 5 percig erélyesen keverjük, majd 500 ml telített vizes nátriumklorid-oldat és 500 ml etilacetát elegyébe öntjük. A vizes fázist etil-55 acetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatokat egyesítjük, nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot benzolból kristályosítjuk. 3,5 g (32%) finom tűkristályos difenilmetil-3-formil-7/HD-2--terc.butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-60 -4-karboxilátot kapunk, o. p.: 183 -185 °C, (a)D : -152,7° (tetrahidrofurán), -174°(c = 0,9, kloroform),/lmax 295 nm (ell 150), vmax(CHBr 3 ): 3440(NH), 1800(jS-laktám), 1728 (COOR), 1700 és 1500 (NHCOOR), 1692 (CHO), 1674 és 1500 (CONH) és 760 (fenil) cm-'. T(CDC13 ): 0.42 65 (CHO), 2,69 (fenil), 2,94 (CH-feml), kb. 3,0 (CONH), 30

Next

/
  • Layout
  • Zoom
  • Rotation
Thumbnails
Contents