162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

33 162408 34 2,5 g terc.butil-7/í-(D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-3-klórmetil-cef-3-em-4-karboxilát 20 ml acetonnal készített oldatához 2,43 g (kb. 4 ekvivalens) nátriumjodid 20 ml acetonnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át sötét helyen tartjuk, majd nátriumklorid-oldatba öntjük, és az oldhatatlan anyagot etilacetáttal kivonjuk. A szerves oldatot vízzel és híg vizes nátriumtioszulfit-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot petroléterbe (forrásponttartomány: 40—60 C) öntjük. 2,48 g amorf, szilárd, nyers jódmetilvegyületet kapunk, o. p.: 114—125 C (bomlás), («): -75,9 (kloroform), ;.max285 nm (<:7550). 1,55 g jódmetil-vegyület 10 ml etilacetáttal készített oldatához 1,3 g trifenilfoszfin 9 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk, és az elegyet 1,5 órán át fénytől védve állni hagyjuk. Az oldatot petroléterbe (forrásponttartomány: 40-60 C) öntjük. 1,8 g amorf, szilárd [7/i-(D-2-tercbutoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-4-terc.butoxikarbonil-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumjodidot kapunk, o. p.: 172-188 °C (bomlás), («): -2,4 (kloroform), ;.max: 269 nm

(e 10250) és 275,5 nm (/;9900), vmax

(bromoform): 3420 (NH), 1780 (/«aktám), 1700 és 1500 (CONH és NHCOOR) és 1440 (P-Carn

) cm"

1

. r(DMSO-d6, a sávok nem különülnek el élesen): 0,81 (NH, d, J kb. 9 Hz), 2,13 (P-fenil), 2,61 (fenil-CH), 4,3-5,2 (NHCH, C7

-H, C

6

-H, CH

2

P komplex) és 8,6 és 8,79 (terc.butil). A(ii) fejezet 1. példa Difenilmetil-7/?-(2-tienilacetamido)-3-(trifenilfoszforanilidén-metil)-cef-3-em-4-karboxilát 25 g [4-difenilmetoxikarbonil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumjodid 300 ml aceton és 40 ml víz elegyével készített oldatát 0 °C-ra hűtjük és 2 n nátriumhidroxid-oldattal pH = 11 értékre lúgosítjuk. A sárga csapadékot tartalmazó reakciókeveréket 200 ml acetonnal és 50 ml vízzel hígítjuk és szűrjük. A szilárd terméket acetonnal és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 17 g (78,5%) difenilmetil-7/?-(2-tienilacetamido)-3-(trifenilfoszforanilidén-metil)-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. A sárga, kristályos termék 133 — 138 °C-on olvad bomlás közben. (O)D: —35° (kloroform), /.max

(kloroform): 388 nm («18500), 273 nm (<;6240) és 267 nm («6940); vmax

(CHBr

3

): 3360 (NH), 1746 (>laktám), 1670 (COOR), 1642 és 1500 (CONH) és 1438 (P-Crii) cm-1

. r(CDCl

3

): 4,82 (C

7

-H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 4,95 (C6

-H, d, J 4,5 Hz), 7,11 és 7,55 (C

2

-CH

2

, két dd, JH-H 14 Hz, JP

_

H

1-2 Hz), és 4,5 (C#-P, d, JP-H 22 Hz). Elemzés C45H37N2O4S2P képletre (M = 764,8): Számított: C = 70,6%, H = 4,8%, N = 3,6%, P = = 4,0%, S = 8,4%. Talált: C = 66,6%, H = 4,7%, N = 2,9%, P = 3,9%, S = 7,8%. 2. példa Difenilmetil-7/H2-tienilacetamido)-3-(trifenilfoszforanilidén-metil)-cef-3-em-4-karboxilát 26,4 mg [4-difenilmetoxikarbonil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromid 5 ml kloroformmal készített oldatához 11 mg (kb. 1 ekvivalens) etoxikarbonilmetilén-difenilfoszforán 5 ml kloroformmal készített oldatát adjuk, és az oldószert azonnal lepároljuk vákuumban. A maradékot 5 ml 10"o

-os vizes acetonnal kezeljük. Az oldhatatlan sárga, kristályos terméket leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 17 mg difenilmetil-7/í-(2-tienilacetamido)-3-(trifenilfoszforanilidén-5 -metil)-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, /.mi

,x.(kloroform): 388 nm(í;

19200). 3. példa Difenilmetil-7/í-(2-tienilacetamido)-3-(trifenilfoszfor-10 anilidén-metil)-cef-3-em-4-karboxilát 200 mg [difenilmetoxikarbonil-7/í-(2-tienilacetamido)-cef-2-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumklorid 6 ml acetonnal készített oldatához 1 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, 1 ml vizet és néhány csepp 15 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az oldatból sárga csapadék válik ki, A keveréket vízzel hígítjuk, szűrjük, a szilárd anyagot vízzel, acetonnal és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 135 mg (70,5%) sárga, kristályos difenilmetil-7/£(2-tienilacetamido)-3-(trifenil-20 foszforanilidén-metil)-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 198-199 C (bomlás). («): -67 (kloroform) [ez az érték 30 percig, 23 C-on való állás után —31 -ra csökken], ;.max(kloroform): 388 nm (/;20100) és 266,5 nm («7650). A termék ultraibolya, infravörös és NMR spekt-25 ruma megegyezik az A(ii) fejezet 1. példájában előállított vegyületével. A minta nem tartalmaz J2

-izomert. A(iii) fejezet 30 1- Példa (a) Difenilmetil-7/?-(2-tienilacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát 2,55 g difenilmetil-7/JK2-tienilacetamido)-3-(trifenilfoszforanilidén-metil)-cef-3-em-4-karboxilát (RF: 0,0) 35 150 ml metiléndikloriddal készített oldatához 10 C-on 20 ml 40%-os formaldehid-oldatot adunk. Az elegyet a kiindulási anyag jellegzetes színének eltűnéséig (kb. 30 percig) 10 "C-on erélyesen keverjük, majd a metilénkloridos oldatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 40 A maradékot etilacetáttal eldörzsöljük, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletből éteres kezeléssel további kristályos terméket csapunk ki. A szilárd terméket egyesítjük, és az összesen 1,25 g (72,5%) kristályos anyagot metanolból átkristályosítjuk. 780 mg tiszta difenilmetil-45 -7/?-(2-tienilacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. A termék 176—177 "C-on bomlás közben olvadó, finom tűs kristályokat képez. RF: 0,5, (O)D: —132,8" (kloroform), /.max: 296 nm (/.13620), iw(bromoform): 3420 (NH), 1788 (/Maktám), 1720 (COOR), és 1680 és 50 1510 (CONH) cm-1

.

T(CDC13

):

4,21 (C7

-H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 5,06 (C6

-H, d, J 4,5 Hz), 6,36 és 6,50 (C2-CH2, AB-q, JAB 18 Hz) és 3,2 (dd), 4,65 (d) és 4,8 (d) (-CH=CH2

). ABX rendszer, JAX 16 Hz, J

B

x 12 Hz, JAB 0 Hz. 55 Elemzés C28H24N2O4S2 képletre (M = 516,5): Számított: C = 65,1%, H = 4,7%, N = 5,4%, S = 12,4%. Talált: C = 64,9%, H = 4,8%, N = 5,3%, S = 12,4%. (b) 7/?-(2-Tienilacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karbonsav 60 700-mg difenilmetil-7/?-(2-tienilacetamido)-3-vinil-cef-3--em-4-karboxilát 2,8 ml trifluorecetsavval és 0,7 ml anizollal készített oldatát 4 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetát és 2 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között 65 megosztjuk. A nátriumhidrogénkarbonátos oldatot 2 n só-17