162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
ll 35 savoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. 430 mg (90"„) nyers terméket kapunk, amelyet etilacetátban oldunk, majd petroléterrel kicsapunk. 350 mg tiszta, amorf 7/í-<2--tienilacetamido)-3-vinil-Cpf-3-em-4-karbonsavat kapunk, (u)D : -37,3 (tetrahidrofurán), /. ma *(0,l m foszfátpuffer, pH = 6): 288 nm («15440), vmax (CHBr 3 ): 3390 (NH), 1775 Olaktám), 1730 (COOH) és 1690 és 1572 (CONH és COOH) cm"1 . r(D 2 0+nátriumhidrogénkarbonát): 4.45 (C7 -H. d. J 4.5 Hz). 4.95 (C„-H. d. J 4.5 Hz), 6.36 és 6.58 (C2 -CH 2 . AB-q. J AB 18 Hz). és 3.28 (dd). 4.65 (d) és 4.8 (d) (CH = CH2 . ABX rendszer, JAX 16 Hz, JBX 12 Hz, JAB 0 Hz). RF : 0,48 („C" rendszer), RF: 0,41 („B" rendszer. Whatman No. 1. papíron). Elemzés Ci5H|4N 2 0 4 S 2 képletre (M = 350.4): Számított: C = 51.4",, H = 4.0",,. N = 8.0",,. S = 18.3",,. Talált: C = 51.4",,, H = 3.9",, N = 7,5",, S = 17,5",, 2. példa (a) (i) Difenilmetil-3-(prop-l-enil)-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilát 1.528 g (2 mmol) difenilmetil-7//-(2-tienilacetamido)-3--(trifenilfoszforanilidén-metil)-cef-3-em-4-karboxilátot [Rí••: 0,0 az A(ii) fejezet 1. példájában leírt módszerrel előállított termék] 50 ml száraz metilénkloridban oldunk, és az oldathoz 50 ml (855 mmól) acetaldehidet adunk. Az oldatot 3 órán át 25 C-on keverjük, majd az oldószert és az acetaldehid maradékát forgó bepárlón lepároljuk. A maradékot 50 ml metilénkloridban oldjuk, az oldatot 2 x 50 ml n sósavoldattal, 2 x 50 ml 2 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 2 x 50 ml vízzel és 50 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A halványsárga, olajos maradékot 0,05—0,2 mm szemcseméretű Kieselgel-en kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan azonos összetételű frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 100 mg (10%,) halványsárga, kristályos difenilmetil-3-(prop-l-enil)-7/f-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 124—127 C (bomlás), R: 0,58, (H)D: -20 (tetrahidrofurán), /. max : 287 nm (/;7600), ;.i„r: 237 nm (r. 13400), rma x(CHBr 3 ): 3360 (NH), 1780 (/Alaktám), 1715 és 1230 (észter), 1685 és 1520 (CONH) cm"1 . A termék NMR spektrum alapján fő tömegében cisz-izomert, és csak 5—10% mennyiségű transz-izomert tartalmaz. Az NMR spektrumban a következő sávok jelennek meg: x 3,96 (-CH = CHCH3, d, J 12 Hz). 4,24 (C7 -H, dd, J 5 és 9 Hz), 4,51 [=C//(CH 3 ), dd, J 12 és 7 Hz], 5,02 (C6 -H, d, J 5 Hz), 6,6 és 6,8 (C2 -CH 2 , AB-q, JAB 18 Hz) és 8,61 (CH = CHCH3 , metil dd. J 7 és kb. 0,5 Hz). (a) (ii) Difenilmetil-3-(prop-l-enil)-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilát 890 mg [4-difenilmetoxikarbonil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumjodid (RF: 0,0), 8 ml acetaldehid és 2 ml etilénoxid elegyét zárt csőben 22 órán át 53 °C-on tartjuk. Az oldószerelegyet lepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, és 180 g 0,05—0,2 mm szemcseméretű Kieselgellel töltött oszlopon szűrjük. Az etilacetátos oldat bepárlásával kapott maradékot preparatív vékonyrétegkromatografálással tovább tisztítjuk (adszorbens: Kieselgel PF254+ 3 6Ő). 150 mg tűkristályos difenilmetil-3-(prop-l-enil)-7/¥-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 114-122 C (bomlás),'RF: 0,58, /.ma«: 293 nm (e 11 330), w.3400 (NH), 1780 (/J-laktám), 1720 (COOR) és 1680 és 1520 (CONH) cm-'. A termék deuterokloroformban felvett NMR spektruma azt jelzi, hogy a termék cisz-36 és transz-izomerek elegye. A következő r-értékeknél jelennek meg sávok: 6.57 (C2 -CH 2 . s) és 8.27 (-CH = = CH —CH3 . metil dd. J 7 és kb. 1 Hz) a transz-izomer esetén, és r 6,57 és 6,85 (C2 -CH 2 , AB-q, JAB 18 Hz) és 5 8.61 (CH = CH-CH3 . metil dd. J 7 és kb. 0.5 Hz) a ciszizomer esetén. (b) 7/y-(2-Tienilacetamido)-3-(prop-l-enil)-cef-3-em-4-karbonsav. cisz- és transz-izomer 165 mg (0.311 mmól) difenilmetil-7/í-(2-tienilacet-10 amido)-3-(prop-l-enil)-cef-3-em-4-karboxilát 1.0 ml trifluorecetsavval és 0.5 ml anizollal készített oldatát 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószerelegyet vákuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetát és 2 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A lú-15 gos vizes oldatot pH = 2 értékre savanyítjuk. 85 mg (75%) nyers savat kapunk. A terméket etilacetátban oldjuk, majd petroléterrel kicsapjuk. 52 mg tiszta, fehér 7/A(2-tienilacetamido)-3-(prop-l-enil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. («)D: +40 (dioxán). /.max.: (0.1 m foszfátpuffer, 20 pH = 6): 285 nm (/; 10100), 236 nm (/: 11900), vmax .(CHBr 3 ): 3380 (NH). 1775 (//-laktam), 1690-1680 (COOH). 1680 és 1520 (CONH) cm"1 . A termék nátriumhidrogénkarbonátos deutériumoxidban felvett NMR spektruma azt jelzi, hogy az anyag 20—30% transz-izomer 25 mellett fő tömegében cisz-izomerből áll. A következő r-értékeknél jelennek meg sávok: cisz-izomer: 4,07 (—CH = = CH-CH3 , d, J 12 Hz), 4,29 (=CH-CH 3 , dd, J 12 és 6 Hz), 4,43 (C7 -H, d, J 5 Hz), 4,90 (C 6 -H, d, J 5 Hz), 6,49 és 6,75 (C2 -CH 2 , AB-q, JAB 18 Hz) és 8,39 30 ( = CH-CH3 , metil d, J 6 Hz); transz-izomer: 6,47 (C2 -CH 2 , s) és 8,20 ( = CH-CH3 , metil d, J 6,5 Hz). RF: 0,40 („C" rendszer) és 0,54 („B" rendszer, Whatman No. I. papíron). ,. 3. példa Difenilmetil-7/?-(2-tienilacetamido)-3-(pent-l-enil)-cef-3-em-4-karboxilát, cisz-izomer 1,528 g (2 mmól) difenilmetil-7/?-(2-tienilacetamido)-3--(trifenilfoszforanilidén-metil)-cef-3-em-4-karboxilát 40 50 ml frissen desztillált n-butiraldehiddel készített oldatát 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az n-butiraldehid fölöslegét lepároljuk, a maradékot 2'x 50 ml etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatokat egyesítjük, 100 ml 2 n sósavoldattal, 100 ml 2 n nátriumhidrogénkarbonát-45 oldattal, 2x 100 ml vízzel és 100 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2,48 g halványsárga, olajos maradékot etilacetátban oldjuk és petroléterrel kicsapjuk. Az olajos csapadékot kromatográfiás úton tisztítjuk (adszorbens: 0,05—0,2 mm szemcseméretű 50 Kieselgel). A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján RF = 0,6-nál megjelenő foltot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 30 mg (4%) fehér, szilárd anyagot kapunk, («)D: +158° (tetrahidrofurán), vmax.(CHBr 3 ): 3380 (NH), 1770 (/Maktám), 1730 (COOR), 1715 (váll, 55 COOR) és 1680 és 1520 (CONH) cm-', w: 272 nm (£ 7900), ;.inf : 237 nm (e 14000). A termék deuterokloroformban felvett NMR spektruma azt jelzi, hogy a termék főtömegében cisz-difenilmetil-7/?-(2-tienilacetamido)-3-(pent-l-enil)-cef-3-em-4-karboxilát, kb. 20%-os 60 transz-izomer tartalommal. A következő r-értékeknél je, lennek meg sávok: cisz-izomer: 3,60 ( —C//= = CHCH2 CH 2 CH 3 , d, J 12 Hz), 3,98 (C 2 -H, s) 4,46 (C7 -H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 4,51 (-CH = =C#C#2 CH 2 CH 3 , összemosódó m), 4,79 (C 6 -H, d, 65 J 4,5 Hz), 5,11 (C4 -H, d, J kb. 2 Hz) és 8,34 (m), 8,76 (m) 18
