162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
31 32 r(Me2 SO-d 6 ) : 0,74 (1H, d, J 10 Hz, N//), 0,79 (1H, s, C/ZO), 2.3-2,7 [10H, m, (Ca/ZshCH], 2,98 [1H. s, (C6H 5 ) 2 C//], 3,91 (1H. dd. J 10 és 4,5 Hz. C7-//), 4,91 (1H, d. J 4,5 Hz. C6-//), 5,35 és 5,58 (2H, AB-q, J 10 Hz, C3-CH 2 Br). 5,95 és 6.20 (2H, AB-q, J 19 Hz, C2-// 2 ). Elemzés C22 H 2 iBrN 2 0 5 S képletre (M = 503,4): . Számított: C = 52.5",,. H = 3,8%. Br =15.9%. N = = 5.6%, S = 6,4';,,. Talált:C = 51,4%, H = 3,95%, Br = 15,9%,N = 5,2%, S = 6,4%. C = 50.8%. H = 3.8%. N = 5,1%. (d) Difenilmetil-3-brómmetil-7//-formamido-cef-3-em-4-karboxilát 2,01g (4 mmol) difenilmetil-3-brómmetil-7/i-formamido-cef-3-em-4-karboxilát 30 ml száraz metilénkloriddal készített szuszpenziójához keverés közben, —20 C alatti hőmérsékleten, 10 perc alatt 0.57 ml (1,5 ekvivalens) foszfortribromid 10 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 45 percig —20 C-on keverjük, a szerves fázist 4%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal (2x50 ml) és 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Halvány narancsszínű, habszerű difenilmetil-3-brómmetil-7/Mbrmamido-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, hozam: 1,84 g (94,5%), ;.max(EtOH): 269 nm («7200). T(CDC13): 1,78 (IH, s, C/ZO), 2,4-2,8 [ÍOH, m, (C6// 5 ) 2 CH], 3,00 [IH, s, (C6 H 5 ) 2 C//], 3,43 (IH, d, J 9 Hz. N//), 4.10 (IH, dd, J 9 és 5 Hz, C7 -//), 4,99 (IH, d, J 5 Hz, C 6 -//), 5,70 2H, s, C3 '-CH 2 Br), 6,25 és 6,62 (2H, AB-q, J 18 Hz, C 2 // 2 ). (e) (4-Difenilmetoxikarbonil-7/?-formamido-cef-3-em-3--il-metil)-trifenilfoszfoniumbromid 1,82 g (3,725 mmól) difenümetil-3-brómmetil-7/*-formamido-cef-3-em-4-karboxilát 50 ml etilacetáttal készített oldatához keverés közben 1,47 g (1,5 ekvivalens) trifenilfoszfin 10 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet éjszakán át fénytől védve, kb. 20 °C-on keverjük, a kivált szilárd terméket leszűrjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. 2,41 g (86%) (4-difenilmetoxikarbonil-7ß-formamido-cef-3-em-3-il-metil)-trifenilfoszfoniumbromidot kapunk, /.max(EtOH): 268,5 nm (Í;8150), vmax (CHBr 3 ): 3440 (NH), 1788 (azetidin-2-on), 170 (COOR), 1680 és 1500 (CONH) és 1443 (P+-C6 H 5 ) cm-'. r(CDCl 3 ): 1,45 (IH, d, H 9 Hz, N//), 1,73 (IH, s, CM)), 3,57 [IH, s, (C6 H 5 ) 2 C//], 4,32 (IH, dd, J 9 és 5 Hz, C 7 -//), 4,62 és 4,78 (2H, 2 AB-q centrumai, JP _ H 16 Hz, JH -H 15 Hz, C3 -C// 2 P+), 5,12 (IH, d, J 5 Hz, C 6 -H), 6,06 és 6,60 (2H, széles AB-q, J 18 Hz, C2 -H 2 ). 20. példa (a) Difenilmetil-3-(dimetoxifoszfinilmetil)-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilát 1,26 g difenilmetil-3-jódmetil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilát 15 ml etilacetáttal készített oldatához 1,0 ml trimetilfoszfitot adunk, és az elegyet 1,25 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot petroléterbe öntjük (forrásponttartomány: 40-60 °C). 1,2 g (98%) amorf, szilárd difenilmetil-3-(dimetoxifoszfinilmetil)-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, o.p.: kb. 65 C, (a)D : -3.3 D (kloroform). /. inf 235 és 260 nm (;; 13050 és 7040), vw(CHBr3 ): 3380 (NH), 1780 (jff-laktám), 1720 (COOR), 1680 és 1510 (CONH), 1250 (P = O) és 1030 (P-O-C) cm"1 . r(DMSO-d 6 ): 0,86 (NH, d, J 9 Hz), 4,20 (C7 -H. dd, J 4,5 és 9 Hz), 4,81 C 6 -H, d. J 4.5 Hz), 6,19 (C//2 CONH), 6,32 és 6,35 (C 2 -CH 2 . AB-q részei, J nem mérhető), 6,57 és 6,52 (POCH3 ). Elemzés C2 9H 2 9N 2 0 7 PS 2 képletre: Számított: C = 56.9",,. H = 4,8",,. N = 4.6",,. P = = 5.05",,. S = 10.5",,. Talált: C = 56,7%. H = 4,9",,. N = 4.3",,. P = 5,2",,. S = 10.7%. 5 (b) 3-(Dimetoxifosznnilmetil)-7/?-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav 750 mg difenilmetil-3-(dimetoxifoszfinilmeti1)-7/y-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilát 0,75 ml anizollal és 3,0 ml trifluorecetsavval készített oldatát 5 percig 10 21 C-on tartjuk. Az oldószerelegyet vákuumban lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 490 mg (89%) amorf 3-(dimetoxifoszfinilmetil)-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavatkapunk,o.p.: 150—154 C(bomlás), (a)D : +131 (MeOH), ;. max (0,l m foszfátpuffer, 15 pH = 6): 261,5 nm («8350), vmax : 3200 (NH), 1780 (/Maktám), 1705 (COOH), 1645 (CONH) és 1240 (P = O) cm-'. x-(DMSO-d6 ): 0,95 (NH, d, J 9 Hz), 2,68 és 3,08 (tienil), 4,40 (C7 -H, dd, J 4.5 és 9 Hz), 4,91 (C 6 -H, d, J 4,5 Hz). 6,25 (C//2 CONH), 6.32 és 6,40 (POCH 3 ) 20 és 6,3-7.0 (C2 -CH 2 és C// 2 P. komplex). R F : 0,08 („C" rendszer). Elemzés Ci6Hi9N2 0 7 PS 2 képletre: Számított: C = 43,0%, H = 4,3%, N = 6,3%, P = = 6,95%, S= 14,3%. 25 Talált: C = 43,9%, H = 4,4%, N = 6,4%, P = 6,55%, S= 13,5%. 21. példa (a) terc.Butil-7/?-(D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fenil-30 acetamido)-3-klórmetil-cef-3-em-4-karboxilát 4,85 ml (0,068 mól) tionilklorid 100 ml tiszta tetrahidrofuránnal készített oldatához erélyes keverés közben, -25 °C-on, 40 perc alatt 17,5 g (0,034 mól) terc.butil-7/?-(D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-35 -3-hidroximetil-cef-3-em-4-karboxilát 135 ml tiszta tetrahidrofuránnal és 10,9 ml (0,135 mól) piridinnel készített oldatát adjuk. Az elegyet összesen 55 percig keverjük, majd nátriumkloridot tartalmazó n sósavoldatba öntjük. A vizes fázist 2 x 300 ml etilacetáttal extraháljuk, az etil-40 acetátos oldatokat egyesítjük, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot petroléterbe (forrásponttartomány: 40—60 °C) öntjük. 12 g nyers terméket kapunk. A petrol-45 éteres oldat bepárlásával újabb 2,57 g, az előzőnél tisztább terméket kapunk. A nyers terméket tisztítás céljából éterrel elegyítjük, az éteres oldatot szűrjük és petroléterbe öntjük. A legtisztább végtermék-mintákat egyesítjük. 14,07 g (77,5%) amorf, szilárd terc.butil-7/?-(D-2-terc-50 butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-3-klórmetil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 106— 110 °C (bomlás), (o)D : -24,2 (kloroform), /. ma x265 nm (<;6800), i'max.(CHBr3 ) 3410 (NH), 1780 Olaktám), 1716 (COOR), 1706 és 1510 (NHCOOR) és 1590 és 1495 (CONH) cm-'. 55 T(CDC13 ): 2,63 (fenil), 3,07 (CON//, d, J 9 Hz), 4,19 (C7-H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 4,29 (N//CH, d, J 7 Hz), 4,78 (NHC//. d, J 7 Hz), 5,11 (C6 -H, d, J 4,5 Hz), 5,59 (CH2 C, 1, s) 6,42 és 6,69 (C 2 -CH 2 , AB-q, JAB 18 Hz) és 8,44 és 8,59 (terc.butil). 60 Elemzés C2 5H 32 C1N 3 0 6 S képletre: Számított: C = 55,8%, H = 6,0%, N = 7,8%. Talált: C = 56,2%, H = 6,2%, N = 7,7%. (b) [7/?-(D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-4-terc.butoxikarbonil-cef-3-em-3-il-metil]-trife-65 nilfoszfoniumjodid 16
