162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

162408 29 30 és kb. 100 ml végtérfogatra bepároljuk. Az oldat térfogatát 1.2-diklóretánnal 300 ml-re kiegészítjük, és 250 ml így kapott oldathoz —9 C-on. keverés közben 2.08 g (7,28 mmól) l,3-dibróm-5,5-dimetilhidantoint adunk. Az elegyet 1 órán át nitrogénatmoszférában. —9 C-on keverjük, miközben 125 wattos, középnyomású higanygőzlámpával megvilágítjuk. Az elegyet szűrjük és 2x100 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 50 ml vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékokat 50 ml 1,2-diklóretánnal mossuk, a szerves oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A kivált szilárd terméket leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 2,87 g (48,5',',,) difenilmetil-3-brómmetil-7/>-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karboxilát-l/?-oxidot kapunk, o. p.: 157-160 C, («)2D

5

:

-53 (c = 0,94, DMSO), ;.max

(EtOH): 268,5 (e 9250) és 274,5 nm (e 9950). A termék mintáját metanolból átkristályosítjuk. 165—167 C-on bomlás közben olvadó, fehér kristályos terméket kapunk. («)2

D

5

:

-51 (c = 0,80, DMSO), /.max

(EtOH): 269,5 nm (e 9700) és 275,5 nm (e 10500), iw(CHBr3

): 3390 (NH), 1800 (azetidin-2-on), 1725 (COOR), 1690 és 1515 (CONH) és 1050 (S—O) cm"1

. r(Me

2

SO-d

6

): 0,81 (1H, d, J 10 Hz, N/f), 2,3-2,8 és 2,98 (12H és 4H. 2 m, (C6

//

5

)

2

C/f és Q//

5

0), 3,84 (1H, dd, J 10 és 5 Hz, C7

-/f), 4,91 (1H, d, J 5 Hz, C

6

-/f), 5,30 (2H, s, C6

H

5

OC/f

2

), 5,43 és 5,58 (2H, AB-q, J 10 Hz, C

3

C//

2

Br), 5,94 és 6,19 (2H, AB-q, J 19 Hz, C2

-H

2

). Elemzés C29

H

25

BrN

2

0

6

S képletre (M = 609,5): Számított :"c"= 57,15%, H = 4,1%, Br = 13,1%, N = 4,6%, S = 5,3%. Talált: C = 56,9%, H = 4,3%, Br = 11,85%, N = 4,1%, S = 5,3%, C = 56,5%, H = 4,2%, Br = 12,2%, N = 4,4%. (b) Difenilmetil-3-brómmetil-7/?-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karboxilát 1,83 g (3 mmól) difenilmetil-3-brómmetil-7/J-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karboxilát-l/?-oxid 25 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát —25 °C-ra hűtjük, és az elegybe 5 perc alatt, —20 Q

C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 0,43 ml (1,5 ekvivalens) foszfortribromidot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át —20 °C-on keverjük, majd 75 ml metilénkloriddal hígítjuk, 2x50 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,515 g (85%) halvány narancsszínű, habszerű difenilmetil-3-brómmetil-7/?-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. /.max

(EtOH): 268,5 nm (e 6950), T(CDC13

):

2,4-2,8 és 2,98 (12H és 5H, 2 m, (C6

//

5

)

2

C/f,

C6

H

5

0

és N/f), 4,08 (1H, dd, J 9 és 5 Hz, C7

-/f), 4,98 (1H, d, J Hz, C

6

//), 5,45 (2H, s, C6

H

5

OCH

2

),

5,71 (2H, s, C3

-C/f

2

Br), 6,32 és 6,56 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2

-H

2

). (c) [4-Difenilmetoxikarbonil-7/?-fenoxiacetamido-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromid Kb. 1,49 g (2,515 mmól) difenilmetil-3-brómmetil-7/?-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karboxilát 25 ml etilacetáttal készített oldatához keverés közben 0,99 g (1,5 ekvivalens) trifenilfoszfin 10 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 16 órán át fénytől védve keverjük, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. 1,585 g (74%) (4-difenilmetoxikarbonil7/i-fenoxiacetamido-cef-3-em-3-il-metil)-trifenilfoszfoniumbromidot kapunk, /.max(EtOH): 268,5 nm (e 10700) és 275,5 nm (£

9850), iw.(CHBr

3

): 3415 (NH), 1788 (azetidin-2-on), 1710 (COOR), 1692 és 1620 (CONH) és 1440 (P+

-C

6

H

5

)cm-1

. 19. példa (a) 7/f-Formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav 30 ml ecetsavanhidrid és 160 ml 98 - 100%-os hangyasav 0 C-os elegyéhez 20 g (93,3 mmól) 7/i-amíno-3-metil-cef-3-5 -em-4-karbonsavat adunk, 30 perc elteltével, amikor oldat képződött, az oldószereket vákuumban lepároljuk, és az olajos maradékhoz 200 ml etilacetátot adunk. Az oldhatatlan, kocsonyás anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Halványsárga, habszerű 7/Mbrmamido-3-metil-10 -cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. /imx

(ibszfátpuffer. pH =6): 260,5 nm (Ej ^287). (b) Difenilmetil-7/f-formamido-3-metil-cef-3-em-4--karboxilát 21.4 g (41,8 mmól) benzofenon-hidrazonból előállított 15 difenildiazometán éteres oldatát 9.7 g (40,2 mmól) 1 fi-forrnamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk, és az elegyet éjszakán át fénytől védve keverjük. Az oldószerelegyet vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot 200 ml 20 metilénkloridban oldjuk. Az oldatot 2x100 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, bepároljuk, és a sárga, olajos maradékot etilacetát-éter elegygyel eldörzsöljük. 8,15 g (49,5%) fehér, kristályos difenilmetil-7/^-formamido-3-metil-cef-3-em-4-karboxi látót 25 kapunk, o. p.: 136-140 C, («)g: +38 (c = 0,94, DMSO), ;.max(EtOH): 258 nm (/: 6800), iw(Nujol): 3330 (NH), 1771 (azetidin-2-on), 1707 (COOR), és. 1655 és 1523 (CONH) cm"1

. T(Me

2

SO-d

6

): 1,91 (1H, d, J 9,5 Hz, NH), 1,89 (1H, s, C//0), 2,4-2,8 (10H, m 30 (C6

//

5

)

2

CH], 3,07 [1H, s, (C„H

5

)

2

C//], 3,19 (1H, dd, j 9,5 és 5 Hz C7

-H), 4,83 (1H, d, J 5 Hz, C

6

-/f), 6,33 és 6,57 (2H, AB-q, 18 Hz, C,-/72

). Elemzés C22

H

2()

N

2

0

4

S képletre (M = 408,5): Számított: C = 64,7%, H = 4,9%, N = 6,9%, 35 S = 7,85%, Talált: C = 64,55%, H = 4,9%, N = 6,7%, S = 7,7%. (c) Difenilmetil-3-brómmetil-7/?-formamido-cef-3--em-4-karboxilát-1 /i-oxid 6 g (14,7 mmól) difenilmetil-7/?-formarnido-3-rnetil-cef-40 -3-em-4-karboxilát 200 ml 1,2-diklóretánnal készített oldatához jégfürdőn 1 ekvivalens perecetsavat adunk. A reakcióelegyet 100 ml vízzel és 50 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és 1,2-diklóretánnal 400 ml-re hígítjuk. 350 ml így kapott oldathoz 45 0 C-on, keverés közben 4,84 g (59 mmól) nátriumacetát 25 ml vízzel készített, ecetsavval pH = 7-re semlegesített oldatát és 2,76 g (9,65 mmól) l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoint adunk. Az elegyet keverjük, hűtjük és 125 wattos középnyomású higanygőzlámpával besugározzuk. 50 A reakciót 0 — 3 'C-on, nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A reakcióelegyet 200 ml 2,5%-os vizes nátriummetabiszulfit-oldattal, majd 150 ml és 100 ml vízzel mossuk. A mosófolyadékokat egyesítjük. 100 ml 1,2-diklóretánnal mossuk, a szerves oldatokat egyesítjük, magné-55 ziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát és éter elegyével mossuk. 3,52 g (54%) krémszínű, szilárd difenilmetil-3-brómmetil-7/?-formamido-cef-3-em-4-karboxilát-l^-oxidotkapunk,o.p.: 155,5—157 C (bomlás), (n)": -18,5 (C = 0,96, DMSO), ;.max

(EtOH): 60 279,5 nm (e 10 100). 0,44 g terméket 25 ml aceton és 10 ml éter elegyéből átkristályosítunk. 0,21 g tisztított terméket kapunk, o. p.: 169,5-170 C (bomlás), (a)g: - 14,4 (c = = 0,95, DMSO), ;.max

(EtOH): 278,5 nm, wíNujol): 3280 (NH), 1772 (azetidin-2-on), 1710 (COOOR), 1664 65 és 1510 (CONH) cm-', és 1020 cm1

(S->0). 15