162401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalotinsók visszanyerésére

162401 5-nél kisebb pK, értékű sav alkálifémsója. Előnyös alkálifémsók a szerves karbonsavak alkálifémekkel alkotott sói. mint az ecetsav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, glükonsav és glutársav ilyen sói. A hangyasav alkálifémsóját szintén alkalmazhatjuk, ha gondoskodunk a hangyasav melléktermék eltávolításáról az elkülönített alkálifém-cefalotinsó mellől. Az alkálifémek halogenidjei, mint az alkálifém-bromidok és kloridok alkalmazhatók a találmány szerinti eljárás során, de használatuk nem előnyös, mert ezek tömény oldata korrózióveszélyes. Általában előnyös, ha az alkálifémsó és a cefalotin-só kationja ugyanaz, hogy elkerüljük idegen kationok beépülését a rendszerbe. Általában előnyös megfelelő mennyiségű alkálifémsó alkalmazása, hogy az oldatból a cefalotin teljes mértékben kiváljon. Ezért, előnyösen 0,5—0,8 súlyrész alkálifémsót használunk, a vizes oldat cefalotin-sótartalmára vonatkoztatva. Ahogy a szakemberek tapasztalni fogják, alkalmazhatunk fölös mennyiségű alkálifémsót is, bár a vizes oldatban az alkálifémsó telített oldatát jelentő mennyiség alkalmazása gyakran nem előnyös. A cefalotin-só vizes oldatához az alkálifémsót a legkülönbözőbb formában adagolhatjuk. Adagolható a só pl. szilárd alakban, vizes oldatként vagy rövidszénláncú alkoholokkal (pl. etanol, izopropanol, butanol stb.) készített koncentrált oldatában. A termelés-csökkentő vizes hígítás elkerülése, valamint a tisztító és sterilizáló szűrés lehetővé tétele céljából a cefalotin-só szelektív kicsapására adagolt alkálifémsót alifás alkoholos oldat formájában használhatjuk. Pl. gyakran előnyös az alkálifémsó 20 — 60%-os alifás alkoholos oldatának alkalmazása. Az alkálifémsó adagolása után bekövetkezik a cefalotin-só kicsapódása és a csapadék a színező szennyeződéseket tartalmazó vizes anyalúgtól a szokásos eljárásokkal, pl. szűréssel és/vagy centrifugálással elkülöníthető. A találmány szerinti eljárás eredményeként jelentősen csökkent mennyiségű szennyeződést tartalmazó termékhez jutunk, 80—90%-os termeléssel. Ezenkívül, a találmány szerinti eljárással nyert terméknek jelentősen javult a stabilitása, különösen, ha vizes oldatban történő tároláskor keletkező új szennyezőanyagok mennyiségét veszszük figyelembe. A találmány szerinti eljárás lényegét az alábbiakban példákkal ismertetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét kizárólag a példákban megadottakra korlátoznánk. 1. példa 100 g — 18 mg/g szennyezőanyagot tartalmazó — cefalotin-nátriumsót 400 ml vízben oldunk. Az oldat átlátszó, színe sárga. Az oldathoz 100 g porított nátriumkloridot adunk. Kevertetjük az oldatot, mikoris a NaCl-adagolás befejezésekor kristályosodás figyelhető meg. A kapott szuszpenziót, a NaCl oldódását biztosítva, kb. 30 percig állni hagyjuk. A keletkezett kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd etanol-víz eleggyel mossuk. A nátrium-cefalotin terméket néhány órán át vákuumban szárítjuk, ami után szennyezőanyag tartalma 2,0 mg/g. A termelés 90%-os. 100 g tisztított nátrium-cefalotint 15 ml vízzel fedjük, a keletkezett pasztát szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A tömörített anyagot porítjuk és 30 mesh pórusnagyságú szűrőn átszitáljuk. Az analízis adatai szerint az utó-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 lagos vizes kezelés a szennyezőanyag-tartalomban nen okozott jelentős változást. 2. példa 100 g — 18,0 mg/g szennyezőanyag-tartalmú — nátrium -cefalotint 400 ml vízben oldunk, így sárga színű oldató kapunk. Ezután a nátrium-cefalotin vizes oldatához 55' nátriumlaktátot tartalmazó etanolt adagolunk. Kb. 100 oldat hozzáadása után megkezdődik a kristályosodé: A nátrium-cefalotin kristályokat az 1. példa szerinti eljí rásnak megfelelően elkülönítjük és mossuk. A szennyezi anyag-tartalom kb. 3,0 mg/g. 3. példa A példa a találmány szerinti eljárással kezelt cefalc tin-só nagyobb stabilitását bizonyítja, összehasonlítva a izopropanoUal nyert sóéval. A találmány szerinti eljárással kezelt termékek stabili tásának vizsgálatára a 2. példa szerinti eljárással nátriurr laktattál előállított és izopropanoUal nyert cefalotin-nál riumsó mintát steril vízben oldunk, és 48 órán át szoba hőmérsékleten (25 C) vagy 5 C-on tároljuk. A tárolá két nátrium-cefalotin koncentrációértéken történik, az arr pullában kiszerelt oldat 0,54 M-os (pl. 1 g sót oldun 4 ml oldószerben) és az intravénás infúzió feltételeine megfelelő 0,01 M-os (pl. 4 g sót oldunk 1000 ml oldc szerben) koncentrációban. A szennyezőanyag-tartalmat minden esetben prota min-nefelometriás méréssel határozzuk meg. így, a szeny nyezőanyagokat protamin hozzáadásával kicsapjuk a ce falotin-sóoldatból. Az így mért zavarosságot összehason Htjuk ismert koncentrációjú szennyezőanyag-tartalommá rendelkező cefalotin-sóoldat hasonló módon nyert zava rosságával. A példában alkalmazott méréskor 0,5 rr 0,1%-os protaminszulfátot adagolunk megfelelő mennyi ségben, óvatosan a mérendő 0,005 M-os cefalotin-sót é 0,01 M-os nátriumfoszfátot (pH 7,0) tartalmazó elegyhez és a szokásos módon mérjük a zavarosságot. A stabilitási kísérlet eredményeit az I. táblázatban tün tétjük fel. I . tábla; íat A visszaHőmér-Idő mg szennyező nyerés Konc. séklet pH anyag/g módja C (óra) Na-cefalotin Izopropanol 0,54M 25 0 5,2 7,72 6 4,9 15,93 24 4,85 17,12 48 4,65 38,06 Etanolos 0,54M 25 0 5,4 1,05 Na-laktát 6 4,9 4,29 24 4,8 12,60 48 4,6 25,93 Izopropanol 0,54M 5 0 5,2 7,54 6 5,2 10,71 24 5,25 11,18 48 5,2 12,60 2