162378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilizopropilamin-származékot tartalmazó gyógyszer előállőállítására

162378 9 10 9. 26,1 g N-[/H4-hidroxi-fenil)-izopropill-metilarnin kénsavas sóját 100 ml széntetrakloridban felszuszpendáljuk és körülbelül 3 óra alatt keverés közben 3,46 ml brómot csepegtetünk hozzá. A becsepegtetés után intenzív keverés közben a szuszpenzió fokozatosan kivilágosodik. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kivált fehér anyagot nuccsoljuk, széntetrakloridban 2-szer feliszapolva mossuk, szárítjuk. A száraz anyagot 50 ml 5 n nátriumhidroxidban feloldjuk, majd 48%-os vizes brómhidrogénsawal pH=2-ig savanyítjuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on állni hagyjuk. A kivált anyagot szűrjük, szárítjuk. Az így nyert N-[/?-(3-bróiti-4-hidroxi-fenil)-Ízopropil]-metilamin-brómhidrátot vízből 2-szer átkristályosítjuk. Op.: 182-184 °C. Analízis elméleti % talált % N 4,3 4,31 Br- 24,5 24,59 10. 26,3 g N-[ß-(4-hidroxi-fenil)-izopropil]-metilamin kénsavas sóját 100 ml széntetrakloridban szuszpendálunk és keverés, hűtés közben 10 °C-on 10,92 ml brómot csepegtetünk hozzá, majd szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet 2 órán keresztül. Ezután 60 °C-on me- j 25 legítjük az elegyet mindaddig, amíg az oldószer színtelen nem lesz. Gondosan vigyázzunk arra, hogy a brómgőzök ne távozzanak el a rendszerből. A szuszpenziót 10 °C-ra hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, kevés jeges vízzel mossuk. A nedves anyagot 50 ml 5 n nátriumhidroxid- 30 ban 60 °C-on oldjuk, majd hűtés közben 10 °C-on 48%-os vizes brómhidrogénsav oldattal pH=2-ig megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, kevés vízzel mossuk, majd vízből átkristályosítjuk, szárítjuk. N-[/S-(3,5-dibróm-4-hidroxi-fenil)-izopropil]-metilamin-bróm- j 35 hidrátot kapunk. Op.: 202-204 °C. Analízis elméleti % talált % N 3,47 3,48 Br- 59,5 59,35 40 11. 43,6 g N-[/H4-metoxi-fenil)-izopropil]-metilamint 100 ml jégecetben oldunk. Keverés és hűtés közben 10-20 °C-on 11 ml bróm 80 ml jégecettel készült oldatát csepegtetjük az oldathoz, majd 3 órán keresztül 45 kevertetjük. A reakcióelegyet 40%-os vizes nátriumhidroxid oldattal pH = 8-ig meglúgosítjuk, majd etilacetáttal többször extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vákuumban desztilláljuk. N-[#-(3-bróm-4-metoxi-fenil)-izopropil]- 50 -metilamint kapunk. Fp.: (4 Hgmm) 140-142 °C. 12.3 g N-[/?-(3-bróm-4-metoxi-fenil)-izopropil]-metilaminhoz 20 ml vizet adunk és keverés közben 4 ml 48%-os vizes brómhidrogénsavat adunk hozzá. A kapott éles oldatot lehűtjük és 1 órán keresztül szobahőmersek- 55 léten kevertetjük, majd 60 ml étert hozzáadva kristályosítjuk az N-[/S-(3-bróm-4-metoxi-fenil)-izopropil]-metilamin-brómhidrátot. A kristályos terméket szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. Op.: 179-181 °C. 60 Analízis elméleti % talált % i N 4,15 4,13 ZBr- 47,3 47,1 12. 52,6 g N-[/3-(4-hidroxi-fenil)-izopropil]-metilamint 65 200 ml diklóretánban felszuszpendálunk és keverés közben 10 °C-on 2 óra alatt 20 g klórgázt vezetünk a reakcióelegybe. Több klórt a rendszer nem vesz fel. Egy kristályos és égy kocsonyás terméket kapunk, melyeket el-5 választunk. A kristályos terméket vízmentes etanolból átkristályósítva tiszta N-[ß-(3,5-diklor-4-hidroxi-fenil)-izof propil]-metilamin-klórhidrátot nyerünk. Op.: 239—241 °C. Analízis elméleti % talált % 10 TCI- 39,3 39,35 j. 'Cl- 13,1 13,00 A klórozás folyamán keletkezett kocsonyás terméket 50 ml 12,5%-os vizes ammóniumhidroxidban oldjuk, 15 majd sósavas vízmentes etanollal az oldat pH-ját 2-re állítjuk, majd lehűtjük. A kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk, alkoholból többször átkristályosítjuk. N-|j?-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-izopropil]-metilamin-klór-1 hidrátot kapunk. Op.: 195-197 °C. | Analízis elméleti % talált % UC1- 30,02 30,40 | Cl- 15,01 15,25 13. Fenii-izopropil-metilamint az irodalomban (767.161 sz. német szabadalom) leírt módszer szerint nitrálunk és a nitro-fenil-izopropil-metilamin bázistól desztillációval a reagálatlan fenil-izopropil-metilamint elválasztjuk. Az elegyet sósavas-etilacetáttal megsavanyítjuk és a kivált krisr tályokat hűtés után szűrjük. A kapott nyers 'N'[/?-(4--nitro-fenil)-izopropil]-metilamin-klórhidrátot vízmentes etanolból átkristályosítjuk. Az átkristályosítási anyalúgot bepároljuk. A kapott kristályokat etanolból 2-szer átkristályosítva N-[/?-(3-nitroTfenil)-izopropil]-metilamin-klórhidrátot nyerünk. Op.: 167-168 °C. ; Analízis > elméleti % talált % N% 12,15 11,95 Cl_ •, 15,35 15,32 A szerkezetet infravörös spektrum analízissel igazoltuk. 14. 30,7 g N-[/J-(3,5-dibróm-fenii)-izopropü]-metilamint 29 g 85%-os hangyasav és 30 g 35%-os vizes formaldehid-oldat elegyével 8 órán át keverünk, majd 120 ml 40%-os vizes hidrogénbromiddal megsavanyítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot vízből átkristályosítjuk. A kapott N-[/J-(3,5-dibróm-fenil)-izopropil]-N,N-dimetilamin-hidrobromid 220-222 °C-on olvad. Analízis: elméleti % talált % N 3,48 3,29 Br 59,8. 58,6 15. 29,3 g N-(3-bróm-fenil)-izopropilamint 50 ml benzolban oldunk és hűtés közben 10,6 g benzaldehidet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk és a maradékhoz 13,2 g dimetilszulfátot csepegtetünk 85—90 °C-on. A reakcióelegyet félórán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 50 ml vizet és 5 ml 40%-os vizes hidrogénbromidot adunk hozzá, fél órán át keverjük, majd 3 x 25 ml benzollal extraháljuk. A savas vizes fázist szárazra pároljuk. A kapott N-[j8-(3-bróm-fenil)-izopropil]-metilamin-hidrobromid 133 — 135 °C-on olvad. A ter-