162373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás homopirimidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerek előállítására
162373 10 12. 23,2 g (0,1 mól) 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-homopirimidazolt 100 ml acetonban oldunk, majd hozzáadunk 13,9 g (0,11 mól) dimetilszulfátot (10,5 ml). Gyakori rázogatás mellett 3 napig szobahőfokon állni hagyjuk, a kristályokat szűrjük, acetonnal fedjük, szárítjuk. A termék 17 g l,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-homopirimidazolium-metilszulfát. Op.:. 177—178 °C. Kétszeres mennyiségű alkoholból átkristályosítva az op.: 179—180 °C-ra emelkedik. A vegyület vízben jól oldódik. Analízis: (Ci4Hi8 N20 7 S; 358,374) Számított: C 46,85%, H 5,03%, N 7,80%, S 8,92%, Talált: 46,72%, 4,96%, 7,68%, 8,76%. 13. 17,0 g (0,1 mól) ezüstnitrátot 100 ml vízben oldunk. Keverés közben, szobahőmérsékleten, körülbelül 15 perc alatt beadagolunk az oldatba 37,4 g (0,1 mól) jól elporított 1,6-dímetiI-3-karbetoxi-4-oxo-homopirimidazolium-jodidot. További 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az ezüstjodid csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk. A világosbarna szűrletet 60—65 °C-os vízfürdőről, vákuumban szárazra pároljuk. Maradék: 30 g drapp kristály, op.: 170—172 °C. Ötszörös mennyiségű alkoholból kétszer egymás után átkristályosítva 14 g 1,6-dimetil-3--karbetoxi-4-oxo-homopirimidazolium-nitrátot nyerünk. Drappos árnyalatú, finom tűk. Op.: 176 °C. Vízben jól oldódik, a vizes oldat pH-ja = 6 — 7. Analízis: (C13H15N3O6; 309,286); Számított: C 50,49%; H 4,88%; N 13,59%; Talált: 50,51%; 4,96%; 13,71%. 14. 20,7 g (0,1 mól) 4-oxo-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazol-3-karbonsavamidot 13,2 g (0,105 mól) dimetilszulfáttal 150 ml izopropanolban 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd másnapig állni hagyjuk. A kivált terméket szűrjük és szárítjuk. 30,5 g 1,6-dimetil-3-karboxamido-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolium-metoszulfátot kapunk (Op.: 173—175 °C). Kétszeres mennyiségű metanolból átkristályosítva a termék 175-176 °C-on olvad. Analízis: C% H% N% S% számított 43,25 5,75 12,60 9,60 talált 43,96 5,48 12,45 9,45 15. 29,2 g (0,1 mól) 6-etil-2-piridil-amino-metilén-malonsav-dietilésztert 46,0 g (0,3 mól) fpszforoxi-kloridot és 7,0 ml polifoszforsavat visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forralunk. Keverés közben 70—75 °C-on lassan hozzáadagolunk 70 ml abszolút alkoholt. Másnap a kristályokat szűrjük, kevés alkohollal fedjük, szárítjuk. Termék 22 g 3-karbetoxi-4-oxo-6-etil-homopirimidazol-hidrogénklorid. Op.: 182 -184 °C-on olvad. Analízis: C% H% N% Cl % számított 55,25. 5,34 9,90 12,54 talált 55,10 5,38 9,96 12,85 16. 25,0 g (0,1 mól) 3-karbetoxi-4-oxo-6-etil-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolt 200 ml vízben oldunk. Az oldathoz 10—15 °C-on keverés közben 10 ml vízben oldott 1,9 g (0,05 mól) nátriumbórhidridet csepegtetünk. A hőmérséklet spontán 35 °C-ig emelkedik. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 14,6 g fehér kristályos 3-karbetoxi-4-oxo-6-etil-1,6,7,8,9,10-hexahidro-homopirimidazolt nyerünk. Op.: 203 — 204 °C. Metanolból átkristályosítya a termék 211—212 "C-on olvad. Analízis: C% H% N% számított 62,02 8,33 11,18 talált 61,82 8,09 12,17 17. 66,8 g (0,2 mól) 6-metil-2-piridil-emino-metilén-malonsav-dibutilésztert 92,0 g (0,6 mól) foszforklbridot és 14,0 g polifoszforsavat visszafolyató hűtő alatt 10 órán át forralunk. Az elegyet kissé visszahűtjük, majd 5 keverés közben 200 ml butanolt adunk hozzá. A kivált kristályokat szűrjük, majd szárítjuk. 41,0 g 194—196 °C-on olvadó 3-karb-butoxi-4-oxo-6-metil-homopirimidazol-hidrokloridot nyerünk. Nyolcszoros mennyiségű izopropanolból átkristályosítva a termék 202—203 °C-ón olvad. 10 A bázis (vizes oldatból nátriumkarbonáttál felszabadítva, majd alkoholból átkristályosítva) halványsárga kristályos anyag. Op.: 92-93 °G. Analízis: C% H% N% számított 64,56 6,19 10,79 15 talált 64,84 6,15 10,82 18. 28,3 g (0,1 mól) 3-karbetoxi-4-oxo-6-etil-homopirimidazol-hidrokloridot 150 ml abszolút etanol, 1 ml sósav és 10 g palládium-csontszén katalizátor jelenlétében lég-20 köri nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezünk. 0,2 mól hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük. A szűrletet 10%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal pH = = 7-re állítjuk. További 50 ml vizet adunk az elegyhez, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradé-' 25 kot benzollal extraháljuk, majd a benzolos oldatot bepároljuk. A termék 3-karbetoxi-4-oxo-6-etil-6,7,8,9-tetrahidro-homópirimidazol. Termelés 77%. Analízis: C% H% N% számított 62,50 7,25 11,18 30 talált 60,50 7,70 12,13 19. 27,0 g (0,25 mól) 2-amino-6-metil-piridin és 40 g (0,25 mól) malonsavdietilészter elegyéhez 115,0 g (0,75 mól) foszíoroxikloridot és 10 g polifoszforsavat adunk. 35 Az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig olajfürdőn melegítjük. Keverés közben 70—75 °C-on lassan hozzáadagolunk 200 ml abszolút alkoholt. A kivált kristályokat szűrjük, alkohollal mossuk. 2-klór-4-oxo-6-metil-homopirimidazol-hidrokloridot kapunk. A bázis (vizes oldatból nátrium-40 hidrogénkarbonáttal felszabadítva, majd alkoholból átkristályosítva) drappos sárga anyag. Op.: 123—125 "C. Term.: 5 g. 45 20. 22,0 g (0,1 mól) 2-[(6-metil-2-piridil)-amino-metilén])-propionsav-etilésztert, 28 ml (0,3 mól) foszforoxikloridot és 7,0 g polifoszforsavat visszafolyató hűtő alatt 50 3 órán át forralunk. Keverés közben hozzáadagolunk 100 ml abszolút alkoholt. Másnap a kivált kristályokat 150 ml vízben oldjuk, majd az oldatot 240 ml 20%-os nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük. Az oldatot derítjük, szűrjük. Az éles vizes oldatot 1 xlOO ml és 2x50 55 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumökat nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 15,1 g (87%) 3,6-dimetil-4-oxo-homopirimidazolt kapunk. Op.: 67 — 70 °C. (Izopropanolból kétszer átkristályosítva az op.: 73 — 74 C-ra emelkedik. 60 Analízis: c% H% N% ci% számított 55,54 3,63 14,39 18,22 mért 55,74 3,52 14,20 18,34 Analízis: c% H% N% számított 68,95 5,79 16,08 talált 69,13 5,63 16,12 21.14,1 g (0,05 mól) 2-fenil-3-[(6-metil-2-piridil)-amino]-65 -akrilsav-etilésztert 22,0 g (0,15 mól) foszforoxikloridot és 5
