162373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás homopirimidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerek előállítására
162373 11 12 3,5 g polifoszforsavat visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forralunk. Keverés közben hozzáadagolunk 50 ml abszolút alkoholt. Az oldatot lehűtve barna kristályok válnak ki. A kivált kristályokat 50 ml vízben feloldjuk és az oldatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, 3 x 50 ml benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. 10,7 g (91%) 3-fenü-4-oxo-6-metil-homopirimidazolt nyerünk. Op.: 115—120 °C. Izopropanolból átkristályosítva az op.: 124-125 °C-ra emelkedik. Analízis: C% H% N% számított 76,25 5,54 11,86 talált 75,50 4,86 11,70 22. 119,0 g (0,5 mól) 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-l ,6,7,8, 9,10-hexahidro-homopirimidazol, 166,0 g (1,2 mól) vízmentes káliumkarbonát és 1000 ml vízmentes aceton elegyéhez 30 perc alatt keverés közben 69,5 g (63 ml, 0,55 mól) benzilkloridot csepegtetünk/A reakcióelegyet 30 perc alatt felforraljuk és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd további 69,5 g (0,55 mól; 63 ml) benzilkloridot csepegtetünk be, az elegyet ismét felforraljuk, 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, acetonnal fedjük és az acetonos szűrletet bepároljuk. A maradékot 500 ml benzollal elkeverjük, 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a nem oldódó részt kiszűrjük. A benzolos szűrletet bepároljuk és a maradékot kétszeres mennyiségű vízmentes alkoholból kristályosítjuk. 77,0 g ,l-benzil-3-karbetoxi-4--oxo-6-metil-1,6,7,8,9,10-hexahidro-homopirimidazolt kapunk. A fehér kristályok 138—139 °C-on olvadnak. Analízis: C|9 H 20 N 2 O3 képletre számított C%=69,49; H%=7,37; N%=8,53 talált C%=69,85; H%=7,47; N%=8,45 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű új homopirimidazolszármazékok, valamint adott esetben részben vagy teljesen hidrogénezett származékaik, továbbá savaddíciós és kvaterner sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására (mely képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil- vagy árucsoport; R5 jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, aril-csoport, karboxil-csoport vagy annak funkcionálisan helyettesített származéka; R6 jelentése hidrogénatom, oxo-, alkoxi- vagy hidroxücsoport; R7 jelentése a N 1 —C 10 között bejelölt egyik vegyértékvonal, hidrogénatom, alkil- vagy aralkil-csoport, mely utóbbi esetben a (I) általános képletű vegyület hexavagy oktahidro-származék és mely vegyületek köréből kizárjuk a (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R" hidrogénatomot vagy alkil-csoportot/jelent, továbbá kizárjuk a (V) általános képletű vegyületeket, ahol R12, R13 és R 14 rövid szénláncú alkil-csoportot; és a szaggatott vonal egyes vagy kettős kötést jelent, mely utóbbi esetben a nitrogénatom kvaterner) azzal jellemezve, hogy valamely (I!) általános képletű aminopiridin-származékot (mely képletben R jelentése a fent megadott) malonsavval, acetecetsawal vagy benzoilecetsavval illetve ezek megfelelő származékával reagáltatunk, majd az ily módon nyert kondenzátumot, kívánt esetben izolálás után foszforsav és savanyú kondenzálószer 5 jelenlétében ciklizáljuk, a keletkező, az 1 -helyzetben helyettesítetlen és az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (III) általános képletű vegyületekben (mely képletben R, R4, R5 és R<> jelentése a fent megadott, kívánt esetben az A illetve B gyűrűt két, három vagy négy mól 1 o hidrogén felvétele közben előnyösen katalitikus hidrogénezéssel vagy nascensz hidrogénnel részlegesen vagy teljesen telítjük és/vagy kívánt esetben egy R4 , R5 és/vagy R« csoportot önmagában ismert módon a tárgyi közben meghatározott értelmezésen belül egy másik R4 , R5 és/vagy R« 15 csoporttá alakítunk, kívánt esetben a molekula 1-helyzetébe az R7 szubsztituenst bevisszük és kívánt esetben egy kapott vegyületet sóvá alakítunk vagy sójából felszabadítunk, és kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet, hidrogénezett származékát, savaddíciós vagy 20 kvaterner sóját a gyógyszergyártás ismert módszereivel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható gyógyszerkészítményekké készítjük ki, előnyösen tabletta, drazsé, kúp, kapszula, injekciós készítmény, porkeverék, oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájában, kívánt esetben az ada-25 lékanyagok hozzáadása után. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy savanyú kondenzálószerként foszforoxikloridot, foszfortrikloridot, tionilkloridot és/vagy sósavat alkalmazunk. 30 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az A gyűrűben telített (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületben (ahol R, R4, R 5 és R 6 jelentése a fent megadott, kívánt esetben az R4 , R 5 és/vagy R 6 35 csoportot a tárgyi körben meghatározott értelmezésen belül egy másik R4 , R 5 és/vagy R 6 csoporttá alakítunk, kívánt esetben a molekula 1-helyzetébe az R7 -szubsztituenst bevisszük, majd a kapott vegyületet két mól hidrogén felvétele közben katalizátor jelenlétében hidrogé-40 nézzük. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az A gyűrűben teljesen telített (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést palládium vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében vé-45 gezzük el.. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1,6,7,8,9,10-hexahidro-származékok előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet vagy az A gyűrűben telített származékát vagy kvaterner 50, sóját (mely képletben R, R4 , R 5 , R 7 és R 6 jelentése a fent megadott) komplex fémhidriddel, előnyösen alkálifémbórhidriddel redukáljuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű oktahidro-származékok előállítá-55 sara azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet vagy az A gyűrűben telített származékát vagy az 1,10-helyzetben telített hexahidro-származékot (mely képletben R, R4, R 5 és R 6 jelentése a fent megadott) palládium jelenlétében hidrogénezzük. 60 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-alkil-származékok előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyület hexa- vagy oktahidro-származékát (mely képletben R, R4, R 5 és R 6 jelentése a fent megadott) adott esetben sav-megkötőszer 65 jelenlétében N-aíkilezzük és kívánt esetben egy R4 , R 5
