162373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás homopirimidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerek előállítására
7 162373 8 4. 26,9 s (0.1 mól") 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-homopirimidazoi-hidrokloridot 300 ml abszolút alkoholban 19,6 g (0,2 mól); 10,6 ml) koncentrált kénsavvá! forralunk 5 percig. Ezután visszahűtjük, a kivált 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-homopirimidazol-szulfátot szűrjük, kevés abszolút alkohollal fedjük. 30 g hófehér 182-185 °C-on olvadó terméket nyerünk. Háromszoros mennyiségű abszolút alkoholból átkristályosítva a termék 28 g hófehér csillogó kristály, mely 185-186 °C-on olvad. Vízben jól oldódik. 5. 23,6 g (0,1 mól) 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-homopírimidazol-bázist 200 ml vízben oldunk. Az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk körülbelül 1 óra alatt 10 ml vízben oldott 1,9 g (0,05 mól) nátriumbórhidridet. Becsepegtetés közbeni a hőmérséklet spontán 36 °C-ig emelkedik, a reakcióelegyből kristályok válnak ki. Egy óra után a kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. A termék 20,5 g fehér kristályos 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-1,6,7,8,9,10--hexahidro-homopirimidazol. Op.: 200-201 °C. \ Termelés: 86%. Átkristályosítva az op.: 205-206 °C-ra emelkedik. Analízis: (C12H18N2O3; 238,292); Számított: C 60,50%; H 7,56%; N 11,76%; Talált: 60,42%; 7,61%; 11,94%. 6. 108,2 g (1,0 mól) 2-amino-6-metil-piridint, 130,1 g (1,0 mól) acetecetésztert, 613,4 g (4,0 mól, 366 ml) foszforoxikloridot és 70 g polifoszforsavat keverés közben forrásba hozzuk és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután 30—40 °C-on keverés közben 700 ml abszolút alkoholt adagolunk be. Másnap a kristályokat hidegen szűrjük, kevés alkohollal fedjük, szárítjuk, 140 g drappos-rózsaszínű 2,6-dimetil-4-oxo-homopirimidazol-hidrokloridot nyerünk. Kétszer egymás után átkristályosítjuk 70%-os alkoholból, végül kloroformmal iszapoljuk, szűrjük, szárítjuk. 105 g halvány sárgás-rózsaszínű 2,6-dimetil-4-oxo-homopirimidazol-hidrokloridot nyerünk, mely 208 — 300 °C-on olvad. A termékből szobahőmérsékleten 6%-os vizes oldat készíthető, forrásponton 50%os. Metanolban, etanolban rosszul oldódik. Acetonban, etilacetátban, benzolban, kloroformban, széntetrakloridban gyakorlatilag oldhatatlan. Analízis: (C10 HioN 2 OHCl; 210,671) Számított: C 56,87%; H 5,26%; N 13,27%; Cl 16,82%; Talált: 57,53%; 5,51%; 13,54%; 16,80%. Báziskészítés: 21,1 g (0,1 mól) 2,6-dimetil-4-oxo-homopirimidazol-hidrokloridot 100 ml vízben oldunk enyhe melegítéssel. Az oldatot keverés közben 20%-os nátriumkarbonát-oldattal lúgosítjuk. Keverés közben lehűlni, majd néhány órán át kristályosodni hagyjuk. Ezután a kristályosan kivált bázist szűrjük, kevés vízzel mossuk, szárítjuk. 16,0 g fehér, kristályos 2,6-dimetiI-4-oxo-homopirimidazolt nyerünk, mely 106—107 °C-on olvad. Négyszeres mennyiségű acetonból átkristályosítva a termék hófehér, csillogó kristályokat alkot, ezek 108-109 °C-on olvadnak. Analízis: (C,0 HioN 2 ; 174,206); Számított: G 68,96%; H 5,79%; N 16,08%. Talált: 66,46%; 6,07%; 15,80%. 7. 23,6 g (0,1 mól) 3,karbetoxi-4-oxo-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolt 100 ml tömény ammóniumhidroxidban oldunk szobahőmérsékleten. Sárga oldatot . nyerünk, melyből 20— 30 perc múlva, szobahőmérsékleten, megindul a savamid kristályosodása. Ezután még körülbelül 24 órán át szobahőfokon állni hagyjuk, majd néhány órára jégszekrénybe tesszük. A kristályokat nuccsoljuk, kevés vízzel fedjük, szárítjuk. 19,0 g lilás-szürkés, Í96— 5 198 °C-on olvadó 4-oxo-6-metü-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazol-3-karbonsavamidot nyerünk. Termelés: 92%. Tizenkétszeres mennyiségű metanolból átkristályosítva a termék 15,0 g, csaknem fehér, 198 °C-on olvad. Metanolos oldatban sósavval hófehér, kristályos, vízben jól 10 oldódó sósavas sóhoz jutunk. Op.: 235—236 °C. Analízis: (CioHnNsOa-HCl; 243,703) Számított: C 49,35%; H 5,34%; N 17,23%; . Talált: 49,12%; 5,42%; 17,04%. 8. 63,2 g (0,3 mól) 2,6-dimetil-4-oxo-homopirimidazol-15 -hidrokloridot 350 ml kloroformban, 2 ml sósavas alkohol és 20 g palladium-csontszén katalizátor jelenlétében légköri nyomáson (vagy 1 — 10 att. nyomáson), szobahőmér^ sékleten hidrogénezünk. 2 mól hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, 3 x 50 ml meleg alkohollal átmos-20 suk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. 65 g halványsárga, 285—288 °C-on olvadó nyers 2,6-dimetil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-hornopirimidazol-hidroklorid marad vissza. Az anyagot háromszoros mennyiségű 70%-ós vizes alkoholból kristályosíthatjuk. Op.: 289-290 °C (hófehér, 25 vízben jól oldódik). Analízis: (CioH,4N2 OHCl; 214,703) Számított: C 56,00%; H 6,52%; N 13,04%; Talált: 55,88%; 6,50%; 12,95%. A hidrogénezés lefolytatható más oldószerekben is, pl. 30 vízben, alkoholokban, vizes alkoholokban, klórozott oldószerekben. 9. 23,6 g (0,1 mól) 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolt 6,0 g (0,15 mól) nátriumhidroxid 100 ml vízben való oldatában 4 órán át ke-35 verünk. Ezután híg sósavval pH=2—3-ra savanyítjuk, a kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk. 35,5 g 140—142 °C-on olvadó 3-karboxi-4-oxo-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolt nyerünk. A hófehér sav jól oldódik a legtöbb oldószerben. A nátriumsó op.-ja: 245 °C. 40 Analízis: (C,oH12 N 2 0 3 ; 208,222); Számított: C 57,68%; H 5,81%; N 13,45%; Talált: 57,51%; 5,95%; 13,25%. 10. 116,1 g (0,5 mól) 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-homopirimidazolt 500 ml metiljodidban oldunk szobahőfokon. 45 Az oldatot lezárt edényben, sötét helyen 5 napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Közben időnként összerázogatjuk. 5 nap múlva a kivált kristályokat szűrjük, kevés metanollal fedjük, levegőn szárítjuk. 140 g l,6-dimetil-3--karbetoxi-4-oxo-homopirimidazolium-jodidot nyerünk 50 sárga kristályok alakjában. Op.: 230-231 °C. Háromszoros mennyiségű vízből átkristályosítva az op.: 236—237 °Clesz. Analízis adatok: (C13 H, 5 N 2 0 3 J; 374,188): Számított: C 41,72%, H 4,04%, N 7,48%, J 33,91% 55 Talált: 41,42%, 3,80%, 7,60%, 33,20% 11. 2,32 g (0,01 mól) 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-homopirimidazol bázist 5 ml acetonos metilbromid oldatban körülbelül 0,5 g CH3 Br (ml) 5 napig szobahőmérsékleten, lezárt edényben, sötét helyen állni hagyjuk. A bázis 60 lassan oldódik és párhuzamosan kiválik a termék, ami 2,1 g l,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-homopirimidazolium-bromid. Op.: 203-204 °C. Átkristályosítani nem tudtuk. Analízis: (C,3 H, 5 N 2 0 3 Br; 327,194) Számított: C 47,76%, H 4,59%, N 8,55%, Br 24,45%, 65 Taiált: 47,62%, 4,67%, 8,39%, 24,17%. 4
