162373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás homopirimidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerek előállítására
5 162373 6 Telített (III) általános képletü vegyületekben R5-karbonsavészter és R6 oxo-csoport jelentése esetén nátriumbórhidriddel reagáltatva a keton-redukcióval egy lépésben intramolekuláris etilezést is végezhetünk, miáltal a szabad savat nyerjük, amely az oxo-csoport helyén etoxi-gyökkel helyettesített. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok részben vagy teljesen telített származékait szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva azok sóit, vagy kvaternerező szerekkel reagáltatva a kvatemer ammóniumsókat állíthatjuk elő. A sókból a szabad bázis felszabadítható és kívánt esetben más sóvá alakítható. Ily módon előnyösen állíthatjuk elő pl. a sósavas, kénsavas, foszforsavas, hangyasavas, oxálsavas, börkősavas, szalicilsavas sót, illetve a kvaterneralkil- vagy aralkil-bromidot, -jodidot, -kloridot, -szulfátot, -nitrátot stb. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy alkalmas reakciókörülmények között a 6-helyen szubsztituált 2--amino-piridinből csaknem kvantitatív termeléssel lehet a megfelelő, 6-helyen helyettesített homopirimidazol-származékokhoz jutni. Ez ellentétben van azzal, amit korábbi szerzők ezen a területen publikáltak. Eljárásunkkal egyrészt új vegyületeket állíthatunk elő, másrészt új módszert találtunk a homopirimidazol gyűrűrendszer kialakítására. A találmányunk tárgyát képező gyűrűzárás foganatosításakor savanyú kondenzálószert és foszforsavat használunk. Meglepő az a felismerés, hogy a savanyú kondenzálószer önmagában nem elégséges. így pl. pusztán foszforoxiklorid jelenlétében a gyűrűzárás gyakorlatilag nem valósítható meg. Legalább minimális mennyiségű foszforsav elengedhetetlen. A csaknem kvantitatív termelés biztosításához 1 mól reagensre mintegy 2/3 rész foszforsav jelenléte szükséges. Előnyösen polifoszforsav jelenlétében dolgozunk. Polifoszforsav helyett használhatunk foszforsavat vagy foszforpentoxidot, vagy utóbbi kettő elegyét. Az eljárás foganatosításakor a reakcióelegyet a gyűrűzárás után alacsony szénatomszámú alkohollal, pl. metanollal, izopropanollal, butanollal hígítjuk. Előnyösen etanolt használunk. Eközben a felesleges foszforoxiklorid elbomlik. A termék a reakcióelegyből állás vagy hűtés után kiválik. A nyerstermékből a mellékterméket kloroformos extrakcióval vagy más oldószerrel J>1. acetonnal, benzollal, diklórmetánnal, diklóretánnal, etilacetáttal stb. távolítjuk el. A termékeket átkristályosítással is tisztíthatjuk. Az újonnan előállított vegyületek elsősorban gyógyszerként nyerhetnek alkalmazást. Egyes reprezentánsaik narkózis potencirozó hatással, hőcsökkentő hatással, lázcsillapító hatással, analgetikus hatással rendelkeznek. Bizonyos származékoknál fájdalom megszüntető („algolitikus") hatás is fellép. Ezeta vegyületek még véglegesen nem tisztázott módon a specifikus receptorok károsítása nélkül fejtik ki hatásukat. A vegyületek farmakológiai aktivitását az alábbi táblázattal szemléltetjük: LD50 mg/kg ED50 mg/kg patkány patkány hot plate test i.v. s.c. p.o. i.v. s.c. p.o. MZ-104 260 - - 120 -MZ-154 500 - " - 100 - 400 MZ—104 = 3-karbetoxk4-oxo-6-metil-homopirimidazol MZ-154 = 3-karbetoxi-4-oxo-6-etil-6,7,8,9-tetrahidrohomopirimidazol Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. Példák: 1.139,2 g (0,5 mol) 2-[(6-metil-2-piridil)-amino-metilén]-malonsav-dietilészter (op.: 113-114 °C), 230 g (1,5 mól: 10 137 ml) foszforoxikloridot és 35 g polifoszforsavat (foszforsavban kifejezve megfelel körülbelül 0,35 mól-nak) keverés közben, visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forralunk. Ezutání 30—40 °C-on lassan, körülbelül 1 óra alatt, hozzáadagolunk 500 ml abszolút alkoholt. A reak-15 • cióelegy melegszik. A keverést tovább folytatjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (a kristályosodás már 40—50 °C körül megindul), majd lezárt edényben másnapig jégszekrényben állni hagyjuk. Á kristályokat szűrjük, kevés abszolút alkohollal mossuk, szárítjuk. 130 g, 20 nyers 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-homopirimidazol-hidrökloridot nyerünk, mely halványsárga, 218—220 °C-on olvadó kristályokból áll. Szobahőmérsékleten 300 ml kloroformmal extrahálva tisztítjuk. 120 g 223 — 224 °C-on olvadó, hófehér (esetleg enyhén krémszínű) terméket nye-25 rünk. Termelés: 89,5%. Vizes oldatban pikrinsawal kristályos pikrátot nyerünk, mely 170—173 °C-on olvad (sárga kristályok). A termék vízben jól oldódik, 25%-os vizes oldat készíthető. Etanolban, metanolban, kloroformban, butanol-30 ban, jégecetben, dimetilformamidban szobahőmérsékleten rosszul oldódik, 1 — 2%-os oldatot ad. Acetonban, diklórmetánban, diklóretánban, etilacetátban, benzolban gyakorlatilag oldhatatlan. Analízis adatok (C10H12N2O3-HCI; 268, 709). 35 Számított: C 53,64%, H 4,87%, N 10,42%, Cl 13,19% Talált: 53,65%, 4,93%, 10,54%, 13,34%. 2. 54,1 g (0,5 mól) 2-amino-6-metil-pirtdint (op.: 4 °C, fp.; 208-209 °C), 108Í1 g (0,5 mól) etoxi-metilén-malonsavésztert (fs.: 1,256 25 °C-on, n#: 1,4580-1,4623; fp.: 40 148-152 °C [(10 Hgmm)], 306,7 g (2,0 mól; 183 ml) foszforoxikloridot és 35 g polifoszforsavat 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A nyert reakcióelegy feldolgozása azonos az 1. példában megadottal. A termék 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-homopirimidazol-hidro-45 klorid. 3. 268,7 g (1,0 mól) 3-karbetöxi-4-oxo-6-metil-homopirimidazol-hidrókloridot 2000 ml vízben oldunk, majd 10%-os nátriumkarbonát oldattal pH = 94g lúgosítjuk. A termék csillogó kristályokban válik ki. Szűrjük,v vízzel 50 mossuk, levegőn szárítjuk. 220 g halvány krémszínű bázist nyerünk, mely általában 61 -62 °C-on olvad. Ez az olvadáspont azonban nem jellemző, különböző kísérleteknél 55—85 °C közötti olvadáspontokat mértünk. Ennek oka. a bázis különböző nedvességtartalma. Foszforpentoxid 55 felett szárítva a bázis 94—95 °C-on olvad. Ilyen olvadásponttal nyerjük a 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-homopirimidazol-t, ha a primeren kinyert, 61 —62 °C olvadáspontú terméket hétszeres mennyiségű abszolút alkoholból átkristályosítjuk. 60 Analízis: (C12 H 12 N 2 0 3 ; 232,244) Számított: C 62,10%, H 5,17%, N 12,06% Talált: 62,06%, 5,12%, 12,10%. A bázis felszabadítására használhatunk nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumhidrokarbonát stb. vizes 65 oldatokat, legelőnyösebbnek a nátriumkarbonátot találtuk.
