162373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás homopirimidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerek előállítására
3 162373 4 Német Szövetségi Köztársaság-beli és 621.702 sz. belga szabadalmi leírások. A vegyületek felhasználásával kapcsolatban megemlítendő a foto-eélokra, szenzibiláló ágensként való alkalmazás (3,072.485 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). A 2-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(4-metoxibenzil)-4-oxo-homopirimidazol-hidroklorid az egyetlen származék, amely farmakológiai vizsgálat tárgyát képezte és melyről publikálták, hogy hisztamin felszabadító hatással rendelkezik és a központi idegrendszert befolyásolja (J. of Pharm. Sei. 54 Vol. 6.888 [1965]). Egyik irodalmi helyen sem írták azonban le a találmányunk szerinti eljárással előállítható új 6-alkil-vegyületeket. Jelen találmányunk tárgya eljárás új (I) általános képletű homopirimidazol-származékok, valamint adott esetben részben vagy teljesen hidrogénezett származékaik, továbbá savaddíciós és kvaterner sóik előállítására, (mely képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil- vagy árucsoport; R5 jelentése hidrogénatom, alkil-, araikil-, aril-csoport, karboxil-csoport vagy annak funkcionálisan helyettesített származéka; R6 jelentése hidrogénatom, oxo-, alkoxi- vagy hidroxilcsoport; R7 jelentése a N1 —C 10 között bejelölt egyik vegyértékvonal, hidrogénatom, alkil- vagy aralkil-csoport, mely utóbbi esetben a (I) általános képletű vegyület hexavagy oktahidro-származék és mely vegyületek köréből kizárjuk a (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R1' hidrogénatomot vagy alkil-csoportot jelent, továbbá kizárjuk a (V) általános képletű vegyületeket, ahol R12, R 13 és R14 rövid szénláncú alkil-csoportot; és a szaggatott vonal egyes vagy kettős kötést jelent, mely utóbbi esetben a nitrogénatom kvaterner) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű amino-piridin-származékot (mely képletben R jelentése a fent megadott) malonsawal, acetecetsawal vagy benzoilecetsawal, illetve ezek megfelelő származékával reagáltatunk, majd az ily módon nyert kondenzátumQt, kívánt esetben izolálás után foszforsav és savanyú kondenzálószer jelenlétében ciklizáljuk, a keletkező, az 1-helyzetben helyettesítetlen és az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (III) általános képletű vegyületekben (mely képletben R, R4, R 5 és R 6 jelentése a fent megadott), kívánt esetben az A, illetve B gyűrűt két, három vagy négy mól hidrogén felvétele közben előnyösen katalitikus hidrogénezéssel vagy nascensz hidrogénnel részlegesen vagy teljesen telítjük és/vagy kívánt esetben egy R4 , R 5 és/vagy R6 csoportot önmagában ismert módon a tárgyi körben meghatározott értelmezésen belül egy másik R4 , R5 és/vagy R 6 csoporttá alakítunk, kívánt esetben a molekula 1-helyzetébe az R7 szubsztituenst bevisszük és kívánt esetben egy kapott vegyületet sóvá alakítunk vagy sójából felszabadítunk és kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet, hidrogénezett származékát, savaddíciós vagy kvaterner sóját a gyógyszergyártás ismert módszereivel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható gyógyszerkészítményekké készítjük ki, előnyösen tabletta, drazsé, kúp, kapszula, injekciós készítmény, porkeverék, oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájában, kívánt esetben az adalékanyagok hozzáadása után. Savanyú kondenzálószerként előnyösen alkalmazhatunk foszforoxikloridot, foszfortrikloridot. A maionsavat, acetecetsavat, benzoil-ecetsavat megfelelő származékai formájában is alkalmazhatjuk, így alkalmazhatjuk a szubsztituált származékokat. A szabad karbonsav helyett alkalmazhatunk észtert, 5 savhalogenidet, savanhidridet, savamidot. Adott esetben a (III) általános képletű vegyületet katalizátor jelenlétében való hidrogénezésnek vethetjük alá. Ezt a műveletet elvégezhetjük úgy is, hogy az R4 , R 5 és/vagy R6 csoportokat előzetesen átalakítjuk a végtermékben 10 megkívánt más R4 , R 5 és/vagy R 6 csoportokká. Hasonlóképpen előzőleg az R7 szubsztituenst is bevihetjük a molekulába. Katalizátorként az ismert hidrogénező katalizátorok alkalmazhatók. Palládium jelenlétében hidrogénezve az A-gyűrűt teljesen telíthetjük és ily módon a meg-15 felelő tetrahidro-homopirimidazol-származékot állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyület szubsztituenseit kívánt esetben ismert módszerekkel alakíthatjuk a végtermékben megkívánt szubsztituensekké. 20 A (III) általános képletű vegyületben vagy annak A-gyűrűben telített származékaiban a szubsztituenseket átalakíthatjuk. Az N1—G 10 kettőskötést komplex fémhidriddel, előnyösen alkálibórhidriddel vagy litiumalumíniumhidriddel telíthetjük, és ily módon 1,6,7,8,9,10-hexa-25 hidro-származékot kapunk. Ha a (III) általános képletű vegyület vagy annak hidrogénezett származéka az R4, illetve R 6 csoportok helyén hidroxil-csoportot tartalmaz, a vegyületet foszforoxikloriddal, vagy tionilkloriddal vagy más ismert klórozó 30 szerrel reagáltatva klór-helyettesítőt vihetünk a molekulába, melyet kívánt esetben hidrogénezéssel távolítunk el, vagy alkoholátokkal alkoxi-csoportokká alakítunk. Palládium jelenlétében a molekula — feltéve, hogy R6 nem oxo-csoport —, tovább hidrogénezhető és ily módon 35 az oktahidro-származék állítható elő. Kívánt esetben a molekula B-gyűrűjének 1-helyzetben levő nitrogénatomja szubsztituálható. Erre a célra a részben vagy egészben telített molekulát alkil-csoport bevitelére vagy aralkil-csoport bevitelére alkalmas vegyülettel 40 reagáltatjuk. Ezt a műveletet elvégezhetjük akkor is, ha a többi szubsztituensen már végeztünk változtatást. A reakcióhoz alkalmazhatunk pl. alkil-halogenideket, illetve aralkil-halogenideket. A reakciókat előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezzük el. 45 Amikor halogén-helyettesítőket kívánunk tovább alakítani, eljárhatunk úgy, hogy redukcióval — előnyösen hidrogénezéssel — a halogént eltávolítjuk, vagy alkoholátokkal való reagáltatással alkoxicsoportot viszünk be. A halogén-származékokat ammóniával, illetve alkáli-amidokkal 50 reagáltatva, amino-csoportot vihetünk be, melyet kívánt esetben diazotálva és elfőzve hidroxil-csoporttá vagy redukcióval hidrogénatommá vagy Sandmeyer-redukcióval a kiindulási csoporttól eltérő halogén helyettesítővé alakíthatunk át. 55 A szubsztituálatlan származékokat halogénező szerekkel, pl, brómmal — reagáltatva különböző halogén helyettesítőket alakíthatunk ki. Azon (III) általános képletű vegyületekben, ahol R5 jelentése karbonsavészter-csoport, a vegyület elszappano-60 sitásával a végterméket a szabad sav vägy annak sója alakjában nyerhetjük. Ammóniával reagáltatva a savamidot, alkilaminnal az N-szubsztituált savamidot, komplex fémhidriddel — előnyösen földalkáli-bórhidriddel — redukálva az R5 helyén hídroximetil-gyököt tartalmazó 65 (I) általános képletű vegyületet alakíthatjuk ki. 2
