162362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporánsav-származékok előállítására
5 162362 6 tyN'diizopropil-karbodiimídet vagy N-ciklohexil-N'-(2-morfolinoetil)karbodiimidet, Sheehan és Hess, J. Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955) vagy egy alkinilamin reagenst (R. Builje és H.G. Viehe, Angew. Chem. International Edition, 3, 582 t(1964) vagy keténimin reagenst (CL. Stevens és M.E. Mond, J. Am. Chem. Soc, 80, 4065 (7955) vagy egy izoxazoliumsó reagenst (R.B. Woodward, R.A. Olofson és H. Mayer, J. Am. Chem. Soc. 83, 1010(1961) használva. Másik, a savkloriddal egyenértékű származék a megfelelő azolid,•pl. a megfelelő sav egy amidja, ahol az amid nitrogénatomja egy kváziaromás, öttagú, legalább két nitrogénatomot tartalmazó gyűrű, pl. imidazol, pirazol, valamely triazol, benzimidazol, benzotriazol vagy ezek szubsztituált származékainak tagja. Az azolidok általános előállításának egyik példája szerint N,N'-karbonildiimidäzolt reagáltatunk egy karbonsavval, szobahőmérsékleten egyenértéknyi mennyiségben, tetrahídrofuránban, kloroformban, dimetilformamidban vagy egy hasonló inert oldószerben, így a karbonsav imidazolidot gyakorlatilag kvantitatív termeléssel nyerve, széndioxid és egy mól imidazol felszabadulása közben. Dikarbonsavak diimidazolidokat adnak. A melléktermékként keletkezett imidazol kicsapódik, és elválasztható, majd az imidazolid izolálható, ez azonban nem szükséges. Az ilyen, cefalosporinok előállítására és az így keletkezett cefalosporinok izolálására alkalmas eljárások az irodalomban jól ismertek (lásd a 3 079 314, 3 117 126 és 3 129 224 számú Amerikai Egyesült Államok-beli és 932 644, 957 570 és 959 054 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásokat. A fenti II általános képletű vegyületeket I általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át hidrogénezéssel, főleg a II általános képletű vegyület valamely sójának vagy betainjának, főleg nátrium- vagy káliumsójának vizes oldatát szobahőmérsékleten Raney-nikkel katalizátorral hidrogénezve. A hidrogén nyomása célszerűen 3.5 atm vagy ennél nagyobb. A II általános képletű betainokat úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti vegyületeket, melyekben A acetoxicsoport, piridinnel, lutidinnal vagy pikolinnal reagáltatjuk, Spencer és munkatársai (J. Org. Chem., 32. 500 (l967,1 módszerével. A 3-2-(5-metil-l ,3,4-tiadiazolil)-tiometil-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely fenti vegyületet, melyben A acetoxicsoport, súlyának fele mennyiségű 5-metil-2-merkapto-l,3,4-tiadiazollal reagáltatjuk, előnyösen vizes közegben, pl. pH 6,4 foszfátpufferben, néhány órán át, szobahőmérsékleten. A kívánt termék olajként vagy szilárd anyagként kicsapódik. A találmány szerinti, fentiekben említett vegyületek gyógyászati célokra igen alkalmasak, mivel erős baktériumellenes hatást mutatnak gram-pozitív és gram-negatív baktériumok ellen egyaránt, és különösen az I képletű vegyületek mutatnak igen erős hatást a bélflóra olyan organizmusaival szemben, melyek a forgalomban levő cefalosporinokkal szemben rezisztensek. 10 15 20 25 30 35 40 A találmány szerinti, a-(3-szubsztituált-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-il)-csoportot tartalmazó vegyületek elsősorban intermedierként alkalmazhatók a megfelelő, 7-N-(szubsztituált imidoil)-aminometil oldalláncot tartalmazó vegyületek előállításánál. Ez utóbbi vegyületek az előbbieknél sokkal hatékonyabb baktériumellenes szerek. Ember baktériumok által okozott fertőzéseinek kezelésénél az ez utóbbi oldalláncot tartalmazó vegyületeket topikálisan, orálisan és főleg parenterálisan adagoljuk, a hagyományos antibiotikum adagolási módszerekkel, 5-125 mg/kg/nap, előnyösen 15—50 mg/kg/nap osztott dózisokban, pl. naponta háromszor vagy négyszer. E vegyületeket pl. 125, 250, 500, 1000 és 2000 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységekben adagolhatjuk, melyek az aktív anyagot egy alkalmas, fiziológiailag megfelelő hordozó- vagy töltőanyaggal együtt tartalmazzák. E dózisegységek folyékony készítmények, pl. oldatok, diszperziók vagy emulziók, vagy szilárd alakúak, pl. tabletták, kapszulák stb. lehetnek. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak töltőberendezések és kozmetikai szerek és topikális gyógyszerek tárolására szolgáló tartályok tisztítására, hogy megelőzzék, vagy legalábbis csökkentsék az ilyen termékek gram-negatív baktériumokkal történő fertőződését. Ilyen esetben a vegyületet legalább 1 mg/ml-es oldatként alkalmazzuk, és legalább egy óra hosszat. . A XXIV általános képletű kiindulási savakat az önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő az ismert nitrilekből, az A reakcióegyenlet szerint, ahol a képletben Z a fentiekben megadott jelentésű (vagy a példákban megadott). Az irodalomban található egyéb intermedierek például a következő vegyületek: Képlet száma Irodalmi hivatkozás 45 XXV Beil. 9,304,11214 XXVI CA. 52,7292b XXVII Beil. 18, 290 XXVIII Beil. 9, 446, II305 XXIX Beil. 27, 644, II 698 és az itt megadott 50 hivatkozások XXX C.A. 62, P 5283 b, 6 402 833 számú holland szabadalmi leírás CA. 68, P 95829 t XXXI Beil. 27. II710 55 XXXII Ber. 22.2399 XXXIII CA. 68, P 95829 t xxxrv CA. 68, 21886 n CA. 69, 96597 y XXXV CA. 68, 21886 n 60 CA. 69,96597 y 3
