162362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporánsav-származékok előállítására

25 162362 26 juk. A kloroformos extraktumot háromszor vízzel mossuk, és nátriumszulfát felett szárltjuk, miközben az oxim kikristályosodik. A terméket a szulfáttól 600 5 ml tetrahidrofuránban oldva választjuk el, a nátriumszulfátot leszűrve. A szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A kristályos maradékot 1000 ml, 176,4 ml trietilamint tartalmazó kloroformban oldjuk. JQ Csepegtető tölcsérből 120,1 ml etilklórformiátot adunk a fentiekben előállított 3-tiofén-acetamid-oxim oldathoz, a hőmérsékletet hűtéssel 25° alatt tartva. Az összes etilklórformiát hozzáadása után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 15 vízzel extrahálva eltávolítjuk a trietilamin hidrokloridot. A szerves fázist tovább pároljuk be csökkentett nyomáson, míg az összes oldószert eltávolítva olajos maradékot nem kapunk. A maradékhoz 75,6 g nátriumhidroxid 600 ml vízzel készített oldatát 20 adjuk, és az elegyet 15 percig 75°-on melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és kétszer benzollal extraháljuk. A vizes fázist aktivszénnel kezeljük, és hűtés közben pH 3,5 értékre savanyítva a terméket kikristályosítjuk. Az anyagot szűréssel elválasztjuk, 25 vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A terméket benzolból átkristályosítva tisztítjuk, a termelés 51,0 g. Ez tovább tisztítható vizes nátriumhidroxidoldatban (11,24 g nátriumhidroxid oldva 300 ml vízben) oldva, és tömény sósavval megsavanyítva. Így 47,5 g 30 3-(3-tenil)-l,2,4-oxadiazol-5-on keletkezik, o.p. 63-64,5°. Nátrium 3-(3-tenU>l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetát 47,4 g 3-(3-tenil)-l,2,4-oxadÍazoi-5-on, 72,8 ml 35 trietilamin, 43,4 g brómecetsav és 750 ml tetrahidrofurán kevert, száraz elegyét egy éjszakán át 50°-on melegítjük. A trietilamin-hidrobromid csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot 300 ml 40 víz és megfelelő mennyiségű 20%-os nátriumhidroxidoldat hozzáadásával oldatba visszük. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, lehűtjük, és tömény sósavoldatot hozzáadva a sav alakot olajként kicsapjuk. Az elegyet kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített 45 etilacetátos extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet 79,0 ml (0,080 mól) nátrium-2-etilhexanoát 1-butanolos oldatával kezeljük. így nátrium-S-ÍS-tenilH^-oxadlazol-5-on-4-acetát kristályosodik ki. A terméket szűrés-50 sei szeparáljuk, és etilacetáttal jól kimossuk, a termelés 13,8 g. Az infravörös spektrum megegyezik a kívánt vegyülettel. 0,17 g. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum megegyezik a kívánt termék szerkezetével. A két sarzs szűrleteit egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot vízmentes éterrel triturálva további 0,27 g, valamivel gyengébb minőségű terméket kapunk. 14. példa 7-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-3-(2--metil-l,3,4-tiadiazol-5-iltio)-metilcef-3-em4-karbonsav és nátriumsója (LXVIII képletű vegyület) 7 -(3-benzil-l ,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó pH 6,4 foszfátpufferes oldatát és egyenértéknyi mennyiségű 2-merkapto-5-metil-1,3,4-tiadiazolt 4—6 órán keresztül 60°-on keverünk. A reakciöelegyet 6 n sósavval pH 2-re savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepárolva a szabad savat kapjuk. A nátriumsót úgy kapjuk, hogy a szabad sav etilacetátos oldatát egyenértéknyi mennyiségű nátrium-2-etilhexanoát 1-butanolos oldatával kezeljük. 15. példa 7 -[ N<fenilacetilimidoil>aminoacetamido]-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-iltio)-metilcef-3-em-4-karbonsav (LXIX képletű vegyület) 7 -(3-benzil-l ,2,4-oxadiazol-5-ón-4-acetamido)-3-(2-- me t i 1-1,3,4-tiadiazol-5-iltio)-metilcef-3-em-4-karbonsav dioxános oldatát Raney-nikkel katalizátor jelenlétében Parr hidrogénező készülékben 3,5 atm kezdeti nyomáson szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva kapjuk a tes-méket. 16. példa 7 -{N-(f enilacetimidoil)-aminoacetamido]-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-iltio)-metilcef-3-em-4-karbonsav (LXX képletű vegyület) 7 -(3-benzil-l ,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-3-(2--me til-1,3,44iadiazol-5-iltio)-metilcef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó vizes dioxános oldatát Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 3,5 atm kezdeti nyomáson Parr hidrogénező készülékben szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük. A szűrletet pH 4,5 értékre állítjuk be, és kis térfogatra bepárolva kapjuk a terméket. 17. példa 3-(3-tenil)-l,2,4-oxadiazol-5-on 155,6 g 3-tiofénacetonitril, 105,08 g hidroxilamin-hidroklorid, 80,12 g nátriumkarbonát, 600 ml metanol és 360 ml víz elegyét 18 órán át 50°-on melegítjük. A metanolt ezután csökkentett nyomáson lepároljuk. A keletkezett 3-tiofénacetamid-oxim olajos termék. Az olajat 600 ml kloroformba extrahál-7-[3-(3-tenil)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido]-cefalosporánsav-nátriumsó 6,5 g nátriumsóból készített 3-(3-tenil>l,2,4-oxadiazol-5-on-4-ecetsav 85 ml metilénkloridos oldatába néhány percig vízmentes sósavgázt vezetünk, majd 6,7 g foszforpentakloridot adunk hozzá (pezsgés lép fel), és az elegyet szobahőmérsékleten 25 percig keverjük. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 13