162362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporánsav-származékok előállítására
162362 27 28 Az oldószert ezután csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot ciklohexánnal dekantálva trituráljuk, végül az oldószert csökkentett nyomáson teljesen eltávolítva 3-(3-tenil> 1,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetilklorid keletkezik. A savklorid 25 ml metilénMoridos oldatát 7,4 g 7-aminocefalosporánsav és 8,7 ml trietilamin kevert elegyéhez adjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A metilénkloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml vízben oldjuk. A 42%-os foszforsawal megsavanyított vizes oldatot háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfáttal, szárítjuk, szűrjük, kissé bepárolva eltávolítjuk a maradék vizet, majd 9,4 ml (egyenértéknyi) nátrium-2-etilhexanoát 1-butanolos oldatával kezeljük. A termék gumiszerű anyagként válik ki. Az oldószert dekantálva és a maradékot friss etilacetáttal triturálva szilárd termék keletkezik. Ezt szűréssel elválasztjuk, és etilacetáttal alaposan kimossuk (A anyag), termelés 9.4 g. A dekantált oldószert és mosófolyadékokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízmentes éterrel trituráljuk. A terméket szűréssel eltávolítjuk, és vízmentes éterrel mossuk (B anyag), termelés 2,7 g. Az A és B anyagok infravörös spektrum szerint a kívánt terméknek és az oldalláncot kialakító sav nátriumsójának keverékei. Ezért mindkettőt acetonban szuszpendáljuk, és 5-10 percig keverjük. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, és a szűrleteket szárazra pároljuk. A maradékokat vízmentes éterrel triturálva C és D anyagokat kapunk, a termelés 7,6, ill. 2,2 g. Az infravörös spektrum szerint mindkettő jóminőségű nátriumsó. 7 -[N-(3-tienilacetimidoil)-aminoacetamido] -cefalosporánsav 5,0 g 7-[3-(3-tenÜ>l,2,4-oxadiazoi-5-on-4-acetamido]-cefalosporánsav-nátriumsót és 200 ml vizet elegyítünk, és a rendszerhez pH 7,8 értékig nátriumhidrogénkarbonátot adunk, miáltal tiszta oldat keletkezik. Az oldatot Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 3.5 atm kezdeti nyomáson szobahőmérsékleten Parr hidrogénező készülékben 1,5 óráig hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, a szűrletet 6 n sósavval pH 4,2-re állítjuk és a kevés oldhatatlan anyagot elválasztjuk. Vákuumban kis térfogatra történő bepárlás után az anyagot leszűrjük (A anyag), a termelés 1,4 g. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot néhányszor etilacetáttal kezeljük, és mindig szárazra pároljuk, hogy az összes vizet eltávolítsuk. A maradékot 30 ml metanolban oldjuk, szűrve eltávolítjuk az oldhatatlan nátriumkloridot, 30 ml acetonnal hígítjuk, ismét szűrjük, és egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kikristályosodott terméket leszűrjük, és acetonnal alaposan mossuk (B anyag), termelés 0,96 g, ennek infravörös és mágneses magrezonancia spektruma megegyezik a kívánt termékével. Az anyag a termék és a redukálatlan kiindulási anyag keverékének adódik. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás III általános képletű vegyületek, részletesebben az I vagy II általános képletű vegyületek, vagy 5 ezek gyógyászatilag alkalmazható, nem toxikus savaddiciós sóinak előállítására, mely képletekben A hidrogénatom, acetoxicsoport, 2-[5-metil-l,3,4-10 -tiadiazolil]-tio- vagy piridiniumcsoport, M hidrogénatom, gyógyászatilag alkalmas kation vagy anionos töltés, ha A piridiniumcsoport, és a III általános képletben Y Z-C-NH- általános képletű vagy IV általános II NH képletű csoport, mely képletekben, valamint az I és 20 II általános képletben Z VII^ illetve IX általános képletű aromás, aralifás, illetve heterociklusos csoport, melyekben n értéke 0 vagy 1, és R1 , R 2 és R 3 hidrogén- vagy halogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy valamely XXI általános képletű vegyületet, melyben Z a fentiekben megadott jelentésű, és B hidrogénatom, vagy -CH2-C-X általános képletű csoport, ahol X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, vagy -O-W általános képletű csoport, ahol W olyan XXIII általános képletű savkloridnak megfelelő 35 acilcsoport, melyben Z a fentiekben megadott jelentésű, vagy W valamely erős vagy gyengébb szerves sav acilgyöke, vagy X azidocsoport, azolidcsoport, vagy — O-R, vagy -S-R általános képletű csoport, ahol R adott esetben szubsztituált alifás, aromás vagy 40 aralifás szénhidrogéncsoportot jelent, egy XXII általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol A és M a fentiekben megadott jelentésű, és Q hidrogénatom ) o 45 vagy X-CH2 -C- képletű gyök, ahol X a fentiekben megadott jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy ha B O II hidrogénatom, Q X-CH2-C- képletű csoportot 50 O jelent, ha pedig B -CH2 -C-X képletű vagy ezzel a fentiekben felsorolt, funkcionálisan egyenértékű cso-55 port, Q hidrogénatom, és az ily módon keletkezett II általános képletű vegyületet, mely képletben A, M és Z a fentiekben megadott jelentésű, ha szükséges, hidrogénezéssel I képletű vegyületté alakítjuk át, mely képletben A, M és Z a fentiekben megadott ,„ jelentésű. 14
