162362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporánsav-származékok előállítására

23 162362 24 A savklorid 25 ml metilénkloridos oldatát 7,4 g 7-aminocefalosporánsav és 8,7 ml trietilamin kevert oldatához adjuk, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy óra hosszat. A metilénkloridot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 200 ml vízben oldjuk. A 42%-os foszforsawal megsavanyított vizes oldatot háromszor etilacetittal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, kissé bepároljuk, hogy eltávolítsuk a maradék vizet és 9,4 ml (1 egyenértéknyi) nátrium-2-etilhexanoát 1-butanolos oldatával kezeljük. A kristályos terméket szűréssel elválasztjuk és exszikkátorban tároljuk (A anyag). A szűrletről az oldószert lepároljuk, csökkentett nyomáson, és a maradékot vízmentes éterrel trituráljuk. A terméket szűrjük, és vízmentes éterrel mossuk, így 5,7 g (B anyag) termék keletkezik. A B anyag infravörös és mágneses magrezonancia spektruma megegyezik a kívánt termékével, a 7-[3-(2-tenil)-l,2,4-oxadiazol-5--on-4-acetamido]-cefalosporánsav-nátriumsóval. Az A anyag a termék és az oldallánc sav nátriumsója keverékének adódott. Az A anyag etilacetát-aceton eleggyel készített szuszpenzióját 5-10 percig keverjük, és az oldhatatlan részt leszűrjük. A szűrletet kis térfogatra pároljuk be^ a kis mennyiségű csapadékot leszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes éterrel triturálva további 1,32 g jó minőségű termék keletkezik. kloroformos extraktumot háromszor vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és kb. 500 ml térfogatra pároljuk be. Csepegtetőtölcsérből 114,4 ml etilklórformiátot adunk a fentiekben nyert 2-tiofénacetamid-oxim kloroformos oldatának, további 500 ml kloroformnak és 168 ml trietilaminnak elegy éhez, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 25° fölé nem hagyjuk emelr kedni. Az összes etilklórformiát hozzáadása után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízzel extrahálva eltávolítjuk a trietilamin hidrokloridot. A szerves fázist csökkentett nyomáson távolítjuk el, és így maradékként olajat kapunk. Az olajhoz 72 g nátriumhidroxid 600 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet 15 percig 75°-on melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és kétszer benzollal extraháljuk. A vizes fázist szénnel kezeljük, és hűtés közben pH 3,5-re savanyítva kikristályosítjuk a terméket. A terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, a termelés 108,9 g. Vizes nátriumhidroxid-oldatban (24 g nátriumhidroxid oldva 500 ml vízben) oldva, aktívszénnel kezelve, és tömény sósavval megsavanyítva tisztítjuk. így 84,3 g 3-(2-tenii)-l,2,4-oxadiazol-5-on keletkezik, o.p. 96-97,5°. 3-(2-tenil)-l ,2,4-oxadiazol-5-on-ecetsav 18,2 g 3-(2-tenil)-l,2,4-oxadiazol-5-on, 28 ml trietilamin, 16,77 g brómecetsav és 300 ml tetrahidrofurán kevertetett elegyét egy éjszakán át 50°-on melegítjük. A trietilamin-hidrobromid csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletről csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. 100 ml vizet és annyi 20%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk a maradékhoz, hogy oldatba menjen. Az oldatot megsavanyítva tömény sósavval, a termék olajként kiválik. Az elegyre benzolt rétegzünk, és kb. 50 ml-re pároljuk be, csökkentett nyomáson. A bepárolt oldatot kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet 31 ml (0,081 mól) nátrium-2^tilhexanoát 1-butanolos oldatával kezelve nátrium 3-(2-tenil)-l,2,4-oxadiazol-5-on4-acetát kristályosodik ki. A terméket leszűrjük, és etilacetáttal jól kimossuk, a termelés 7,0 g. Az infravörös spektrum megegyezik a kívánt termékével. A nátriumsó vizes oldatát megsavanyítva kapjuk a kristályos szabad savat, a 3-(2-tenil)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-ecetsavat. 7 -[3-(2-tenil)-l ,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido]-céfalosporánsav-nátriumsó 6,5 g nátriumsóból készített 3-(2-tenil)-l ,2,4-oxadiazol-5-on-4-ecetsav 85 ml metilénkloridos oldatába néhány percig vízmentes sósavgázt vezetünk, és 6,7 g foszforpentakloridot adunk hozzá (miközben pezsgés lép fel), majd az elegyet 25 percig szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot ciklohexánnal dekantálva trituráljuk, végül az oldószert csökkentett nyomáson teljesen eltávolítva 3-(2-tenil)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4--acetilkloridot kapunk. 7 - [ N - (2-tienilacetimidoil)-aminoacetamido]-cefalosporánsav 6,8 g 7-[3-(2-tenil)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido]-cefalosporánsav-nátriumsót 200 ml vízzel elegyítünk, és a rendszert nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával pH 7,6 értékre állítva enyhén homályos oldatot készítünk. A szűrt oldat pH-ját 6 n sósavval 7,3-re állítjuk, és Raney-nikkel katalizátor jelenlétében Parr-hidrogénező készülékben szobahőmérsékleten és 3,5 atm kezdeti nyomás mellett 1,75 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük. A szűrletet 6 n sósavval pH 2,7-re állítjuk, és a kis mennyiségű szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet nátriumhidroxiddal 4,2 értékre állítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot néhányszor etilacetáttal kezeljük, ezeket mindig lepárolva, hogy a víz maradékát eltávolítsuk. A maradékot 80 ml metanolban oldjuk, 80 ml acetonnal hígítjuk, és kétszer szűrjük. A szűrletet egy éjszakán át hidegen tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot acetonnal triturálva 1,53 g szűrhető anyag keletkezik. Ezt 1:1 arányú 95%-os etanol-aceton eleggyel extraháljuk, és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet acetonnal hígítva a termék kicsapódik. A terméket szűréssel elválasztjuk, és acetonnal mossuk. Az oldhatatlan részt ismét 1:1 arányú etanol-aceton eleggyel extraháljuk, és az ugyanilyen módon feldolgozott extraktum további terméket ad, a két sarzs összes termelése 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 12