162362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporánsav-származékok előállítására
162362 21 szárítjuk, és 2,5 ml (0,0068 mól) kkálium-2-etilhexanoát 1 -butanolos oldatával kezeljük, mikor is kristályos termék keletkezik. A terméket leszűrjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk, a termelés 2,45 g, az anyag 180-185°-on bomlik. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum megegyezik a 7-(3-fenil-1,2,4-o xa diazol-5-on-3-acetamido)-dezacetoxi-cefalosporánsav-káliumsó szerkezetével. 22 Analízis: C18 Hi S N 4 0 6 SK- 2H 2 0-ra számítva: C 44,07 H 3,90 mért: C 43,73 H 3,84 10. példa NI 1,42% NI 1,32%. 7-[N-(benzimidoil)-aminoacetamido]-dezacetoxi-cefalosporánsav: 2,1 g 7-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-dezacetoxi-cefalosporánsav-káliumsó 200 ml vizes oldatát kereskedelmi Raney-níkkel katalizátor jelenlétében Parr hidrogénezőkészülékben szobahőmérsékleten és 3,5 atm kezdeti nyomáson két órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük. A szűrlet pH-ját 4,8 értékre állítjuk 6 n sósavval, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes éterrel trituráljuk, így egy szűrhető anyagot kapunk, termelése 1,6 g. Az anyagot vízben oldva, majd a zavarosodásig acetont adva hozzá kikristályositjuk, vákuumban, foszforpentoxid felett történő szárítás után a termelés 0,39 g, az anyag 183-187°-on bomlik. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum megegyezik a kívánt vegyülettel. 11. példa 7-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-ace tamido)-3--(l-piridilmetil)-3-cefem-4-karbonsav-betain 8 g 7-(3-benzil-l ,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-cefalosporánsav, 32 g káliumtiocianát, 8 ml víz és 4 ml piridin elegyét 5 órán át 60-65°-on melegítjük. A reakcióelegyhez, melyet egy éjszakán át állni hagytunk, 100 ml vizet adunk. A keletkezett oldatot 6 n sósavval jéghűtés közben lassan pH 2-re savanyítjuk. A vizes fázist dekantáljuk a gumis csapadékról. A csapadékot háromszor vízzel trituráljuk, és a keletkezett szilárd 7-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-3<l-piridilrnetil)-3-cefem4-karbonsav-tiocianátot szűréssel elválasztjuk. Az anyagot 150 ml víz és 40 ml 25%-os toluolos „Amberlite LA-1" acetátformájú gyanta (Spencer és munkatársai, J. Med. Chem., 9, 746 H966A14. lábjegyzet) oldat elegyében szuszpendáljuk, és az elegyet egy órán át keverjük. A toluolos gyantafázist elválasztjuk, és az elegyhez 40 ml 25%-os metilizobutilketonos acetátformájú „Amberlite LA-1" gyanta oldatot adunk hozzá, majd egy órán át keverjük. A keletkezett emulziót hatszor vízmentes éterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, és egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A vizet csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz etilacetátot adunk, és ezt is lepároljuk, hogy a maradék vizet eltávolítsuk. Az etilacetátos kezelést mégegyszer megismételjük. A szilárd anyagot vízmentes éterrel triturálva 2,2 g 7-(3-benzil-l,2,4-5 -oxadiazol-5-on-4-acetamido)-3-(l-piridilmetil)-3--cefem-4-karbonsav-betaint kapunk, o.p. 130-135°, 135-145°-on bomlik. Az „Amberlite LA-1" gyanta szekunder aminők elegye, ahol a szekunder aminők a 10 15 20 25 CH3 C(CH 3 ) 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 CH képletnek felelnek meg, ahol R1 , R 2 és R 3 alifás szénhidrogéngyök, és az R1 , R 2 és R 3 csoport együttesen 11-14 szénatomot tartalmaz, a szekunder aminők ezen sajátságos elegye, melyet gyakran „Liquid Amine Mixture No. I"-nek is neveznek, tiszta sárgás színű folyadék, mely a következő fizikai tulajdonságokkal rendelkezik: viszkozitása 25 °C-on 70 cps, fajsúly 20 °C-on 0,845, refraktív indexe 25 °C-on 1,467, desztillációs határ 10 Hgmm-en: 160 °C-ig 74%, 220 °C felett 17%. 12. példa 7-[N-(fenilacetimidoil)-aminoacetamido]-3-(l-piri-30 dilmetil)-3-cefem-4-karbonsav-klorid-hidroklorid 2,1 g 7-(3-benzil-l,2,4-oxadiazpl-5-on-4-acetamido)-3-(l-piridilmetil)-3-cefem-4-karbonsav-betain 150 ml víz és 50 ml dioxán elegyével készített oldatát 0,5 ml jégecet hozzáadásával kereskedelmi Raney-35 nikkel katalizátor jelenlétében (No. 28) Parr hidrogénező készülékben 3,5 atm kezdeti nyomáson szobahőmérsékleten 1,5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etilacetátot 40 adunk, és ezt lepárolva eltávolítjuk a maradék vizet. Az etilacetátos eljárást mégegyszer megismételjük. A maradékhoz 30 ml vizet és 2 ml 6 n sósavat adunk, és a keletkezett oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk, és ismét 45 szárazra pároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk, és ezt lepárolva a vizet eltávolítjuk. Az etilacetátos kezelést mégegyszer megismételjük. A maradékot acetonnal trituráljuk, és szűrés és vákuumban foszforpentoxid felett történő szárítás után 1,2 g termék 50 keletkezik, az anyag 140° körül fokozatosan bomlik. 13. példa 3-(2-tenil)-l ,2,4-oxadiazol-5-on 55 148 g desztillált 2-tiofénacetonitril, 97,3 g hidroxilamin-hidroklorid, 74,1 g nátriumkarbonát, 600 ml metanol és 360 ml víz elegyét 19,5 órán át 50°-on melegítjük. A metanolt redukált nyomáson bepároljuk. A termék a 2-tiofénacetamid-oxim olajként válik 60 ki. Az olajat 600 ml kloroformmal extraháljuk. A 11
