162362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporánsav-származékok előállítására
3 162362 4 szabadalmi leírás gyűrűben szubsztituált cefaloglicineket ismertet. Különböző olyan 7-(a-amino-arilacetamido)-cefalosporinok ismeretesek, amelyekben az a-aminocsoport egyik hidrogénatomja egy karbonilcsoporttal helyettesített, mely viszont egy másik csoporthoz kapcsoló* dik. A legkorábbiak a cefaloglicin és cefalexin prekurzorok voltak, melyekben egy általános peptidblokkoló csoportot alkalmaztak, pl. karbobenziloxicsoportot pl. a 3 364 212 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, 675 298 számú belga (Farmdoc 22 206), 67/1 260 (Farmdoc 28 654) számú dél-afrikai és 696 026 számú belga (Farmdoc 29 494) szabadalmi leírásokban. A találmány során olyan új vegyületeket állítunk elő, melyek a fenti irodalomban nem ismertek, és melyek gram-negatív és gram-pozitív mikroorganizmusokra egyaránt hatékonyak. Ennek megfelelően a találmány szerinti III általános képletű vegyületet, vagy ennek valamely gyógyászatilag elkalmazható savaddiciós sóját állítjuk elő, mely képletben A hidrogénatom, acetoxicsoport, 2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tio- vagy piridinium-csoport, M hidrogénatom, gyógyászatilag alkalmazható, nem toxikus kation, vagy egy anionos töltés, ha A valamelyik említett kvaterner ammóniumgyök és Y Z-C-NH- vagy IV általános képletű gyök, ahol Z NH VIII illetve IX általános képletű aromás, aralifás, illetve heterociklusos csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, és R1 , R 2 vagy R 3 hidrogénatom, vagy halogénatom, így klór-, jód- vagy fluoratom. Részletesebben ábrázolva, a találmány szerinti vegyületek az I vagy II általános képletnek felelnek meg, ahol A, M és Z a fentiekben megadott jelentésű. A III általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy acilezőszerként valamely XXI általános képletű vegyületet, mely képletben Z a fentiekben megadott jelentésű és B hidrogénatom vagy 9 -CH2 C-X képletű csoport, melyben X klór-, brómvagy jódatom, vagy ezekkel funkcionálisan egyenértékű csoport, XXII általános képletű vegyülettel reagáltatunk - mely képletben A és M a fentiekben megadott jelentésű és Q hidrogénatom vagy X—CH 2—C -képletű csoport, melyben X a fentiekben ben megadott jelentésű, azzal a feltétellel, hogy ha B hidrogénatom. Q 0 % II I X-CH2 -C-képletű csoport, és ha B -CH 2 -C-X képletű vagy ezzel funkcionálisan egyenértékű csoport, úgy Q jelent hidrogénatomot, - és így valamely II általános képletű vegyületet állítunk elő, mely képletben A, M és Z a fentiekben megadott jelentésű, és ha szükséges, e vegyületet hidrogénezésnek alávetve I általános képletű vegyületet nyerhetünk, mely képletben A, M és Z a fentiekben megadott jelentésű. Tipikus nem toxikus, gyógyászatban használatos 5 kationok pl. a fém-, így nátrium-, kálium-, kalciumvagy alumínium-kationok, az ammónium- vagy szubsztituált ammónium kationok, pl. a nem toxikus aminők, pl. tri-(rövidszénláncú)-alkilaminok, pl trietilamin, stb., prokain, dibenzilamin,N-benzil-3-fenetil-10 amin, 1-efenamin, N^í'-dibenziletiléndiamin, dehidroabietilamin, N,N'-biszdehidroabietiléndiamin, N-(rövidszénláncú)-alkilpiperidinek, pl. N-etilpiperidin vagy más, ezekhez hasonló aminők kationjai, melyek benzilpenicillinnel gyógyászatilag alkalmazha-15 tó, nem toxikus sókat képesek alkotni. Az ilyen sókat főleg úgy állítjuk elő, hogy a szabad savat (az I általános képletű vegyületekben ikeriont) egy erős bázissal kezeljük. Ezenkívül az I általános képletű vegyületek 20 savaddiciós sókat, így ásványi savaddiciós sókat, pl. hidrokloridot, hidrobrornidot, hidrojodidot, szulfátot, szulfamátot vagy foszfátot, vagy szerves savaddiciós sókat, pl. maleátot, fumarátót, malátot, mandelátot, aszkorbátot, p-toluolszulfonátot, -naftalinszulfo-25 nátot stb. is képeznek. A találmány előnyös megvalósítási változataiban a vegyületek ikerionos alakban vannak jelen, és Z fenil-, benzil-, tenil- vagy tienil-gyök, előnyösen benzil-, 2-tenil- vagy 3-tenilgyök. 30 A II általános képletű vegyületeket előnyösen a 7-aminocefalosporánsavat vagy 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsavat vagy ezek valamely sóját, valamely XXIII általános képletű savkloriddal történő közvetlen acilezéssel állítjuk elő, ahol a képletben Z a 35 fentiekben megadott jelentésű, vagy ezekkel funkcionálisan egyenértékű csoport, ahol ezt a primer aminocsoport acilezésére alkalmas szert az irodalomban pl. cefalotin vagy ilyen vegyületek előállítására ismert körülmények között használjuk. E körülmé-40 nyéket pl. a 3 322 750 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás adja meg. Ezenkívül, a találmány szerinti előnyös eljárás során acilezőszerként használt, funkcionálisan egyenértékű vegyületek lehetnek a megfelelő savanhidridek, 45 ideértve a vegyes anhidrideket is, főleg erős savakkal, pl. szénsav-(rövidszénláncú)-alkilészterekkel vagy alku- és arilszulfonsavakkal, vagy gátoltabb savakkal, pl. difenilecetsawal alkotott vegyes anhidrideket. Egy savazid vagy egy aktív észter, vagy tioészter (pl. 50 p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal, tiofenollal, tioecetsawal alkotott észter) is alkalmazható, vagy maga a szabad sav is kapcsolható a 7-aminocefalosporánsavval, miután előzőleg az említett szabad savat N,N'-dimetilklórformiminiumkloriddal (1 008 170 55 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás és Novak és Weichet, Experientia XXI/6, 360 (1965) reagáltattuk, vagy enzimeket használva vagy egy N,N'-karbonildiimidazolt vagy egy N,N'-karbonilditriazolt (63/2684 számú dél-afrikai szabadalmi leírás), egy karbodiimid 60 reagens (speciálisan N,N'-diciklonexitkarbodiimidet,
