162358. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antioxidáns hatású dihidrokinolinszármazékok előállítására

162358 g 10 'élénk keverés mellett lassan • hozzáfolyatunk 25 súlyrész 50%-os kénsavat. A kb. 1-2 óra alatt végbemenő exoterm reakció lezajlása után a reakcióelegyet további keverés közben 8 óra hosszat 85-95 C hó'mérsékleten tartjuk, majd nátriumhidroxid-oldat hozzáadása útján 9-10 pH-értékre 5 állítjuk. A nem oldódó nátriumkloriddal együtt a kapott kondenázációs termék is leválik szabad bázis alakjában. A szilárd részt leszivatás vagy centrifugálás útján elkülönítjük, a nátriumkloridot vízzel kioldjuk és a visszamaradt bázist vízben megömlesztjük és lehűlni hagyjuk. 341 súlyrész 10 antioxidánst kapunk, amelynek molekulasúlya lakkbenzinből történő átkristályosítás után 358. 6. példa 15 Az előző példák bármelyike szerinti módon járunk el, de azzal az eltéréssel, hogy a közvetlenül kapott reakciótermékből az átalakulatlan kündulóanyagot nem távolítjuk el vizgőzdesztilláció ül. extrakció útján, hanem a 20 nyers reakciótermék mintjának 5%-os benzolos oldatában vékonyréteg-kromatográfiai utón meghatározzuk az átalakulatlan 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin jelenlevő mennyiségét. A kromatográfiai elemzést ismert koncentrációjú 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin-oldatta] össze- 25 hasonlítva végezzük aktivált szilikagéles lemezen; futtató elegyként 95% benzol, 4,97% butanol és 0,03% víz elegyét, előhívószerként hígTcáliumpermanganát-oldatot alkalmazunk. A nyers reakciótermékhez az így megállapított 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin tartalomra számítva 0,5 mól 30 formaldehidet adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásaival 12 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegy feldolgozása az előző példákban leírt módon történik. 35 7. példa Az 1. példában leírt készülékben, amelyet visszafolyató hűtővel is felszerelünk, 354 súlyrész 2,2,4,7-tetrametil-l,2- ^Q dihidrokinolin és 800 súlyrész metanol elegyéhez 48 súlyrész acetaldehidet adunk, majd az elegyhez állandó keverés és hűtés közben 2 óra alatt 210 súlyrész 33-34%-os sósavat csurgatunk, ügyelve, hogy eközben a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 50 C* fölé. A hozzáadás 45 befejezése után a reakcióelegyet 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegy pH-értékét 50%-os nátriumhidroxidoldat hozzáadása útján 9 és 10 közöttire állítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott terméket vízben, gQ nyomás alatt, 120-140 C* hőmérsékleten megömlesztjük, azután a nyomást megszüntetjük, amikoris a távozó vízgőzzel együtt az át nem alakult kiindulóanyag is átdesztillál. 320 súlyrész sárgás-barnás színű terméket kapunk, amelynek molekulasúlya 450 körül van, 82-84 C*-on lágyulni kezd, 55 éles olvadáspontot nem mutat. A termék növényi olajokban és zsírokban melegen jól oldódik; Warburg-készülékben mért oxidációgátló hatása az XAX hatásának kb. 80%-át éri el. A fenti eljárás lefolytatható olymódon is, hogy reakcióközegként a fent említett 800 súlyrész metanol go helyett 900 súlyrész 80%-os ecetsavat alkalmazunk, egyébként azonban a leírt módon járunk el. Ugyanilyen mennyiségű és minőségű terméket kapunk. 66 8. példa 35 8 súly rész bisz-|2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolil(6)J-metánt 700 súlyrész benzolban oldunk és az oldatba 70 36,5 súlyrész száraz sósavgázt vezetünk. A mennyiségi hozammal kiváló kristályos dihidrokloridot elkülönítjük és megszárítjuk. Az így kapott, vízben és alkoholokban oldódó monohidroklorid etanolból történő átkristályosítás után 219 C*-on olvad. -75 9. példa 358 súlyrész bisz-I2,2,4-trimetil- 1,2-dihidrokinolil-(6)]-metánt 1000 súlyrész acetonban oldunk és az oldatba 73 súlyrész száraz sósavgázt vezetünk. A kristályos alakban levált dihidrokloridot leszivatással szűrjük és vízből vagy etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott, vízben és alkoholokban oldódó dihidroklorid 235 C*-on olvad. Ha a fenti módon dolgozunk, de száraz sósavgáz helyett ekvivalens mennyiségű, legalább 30%-os sósavat adunk az acetonos oldathoz, ugyanilyen mennyiségben és minőségben kapjuk a dihidrokloridot. Ha a fenti módon dolgozunk, de sósav helyett 98 súlyrész tömény kénsavat adunk az oldathoz, az XAX vízben és alkoholokban oldódó kénsavas addiciós sóját kapjuk. 10: példa Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása céljából 500 g ismételt átkristályosítással tisztított bisz- 12,2,4- trimetill,2-dihidrokinolil-(6)|-metánt 472 g burgonyakeményító'vel keverünk össze; a keveréket 9 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. A megszárított szemcsés anyaghoz 30 g talkumot keverünk és ezt a keveréket 1000 darab, egyenként 1 g súlyú, 0,5 g hatóanyagtartalmu tablettává sajtoljuk, a tabletta felezését megkönnyítő osztóhorony kialakításával. /;. példa Intravénás beadásra alkalmazható injekcióoldat előállítása céljából 50 g ismételt átkristályosítással tisztított bisz-|2,2,4 -trimetil-l,2-dihidrokinolil- (6)]-metán-dihidrokloridot 450 ml izotóniás sóoldatban oldunk, majd az oldatot szűrjük, ampullákba töltjük és autoklávban, 120 Cf hőmérsékleten sterilizáljuk. 12. példa Orális beadásra alkalmas olajos oldat előállítása céljából 20 g bisz-[2,2,4-trimetil- l,2-dihidrokinolil-(6)]- metánt 480 g napraforgóolajban oldunk és az oldatot leszűrjük és sterilizáljuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás antioxidáns hatású, nem toxikus, élő és életten rendszerekben hatékony ipari termékek, előnyösen műanyagok takarmányok és élelmiszerek oxidáció elleni védelmére alkalmas, valamint a gyógyászatban is alkalmazható, az (I) általános képletnek megfelelő szerkezetű dihidrokinolin-aldehid kondenzációs termékek - e képletben R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot, R, hidrogénatomot vagy a 6-szénatom kivételével valamely helyettesíthető szénatomon helyet foglaló metilcsoportot képvisel, n = 1, 2 vagy 3, de előnyösen a kondenzációs termék legalább 50%-ában 1 vagy 2-és savakkal képezett addiciós • sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolint vagy ennek valamely, a nitrogénatom és a 6-helyzetű szénatom kivételével további helyen metilcsoporttal helyettesített származékát valamely R -CHO általános képletű aldehid - ahol R jelentése a fentivel egyező - 0,5-1,0 mól, előnyösen 0,5 - 0,6 mól mennyiségével -reagáltatjuk oldószerben, katalizátor, előnyösen sav vagy savasán reagáló fémhalogenid jelenlétében, a szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő