162358. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antioxidáns hatású dihidrokinolinszármazékok előállítására
7 162358 8 nem kezelhető' kórképek esetében, ahol a rézion-koncentráció növekedése vagy más jelek alapján szabadgyök-képződés tételezhető' fel, és így az antioxidáns-terápia indokoltnak látszik, mint amilyenek az elöregedési vagy korai kopási folyamatok, pl. az arteriosclerosis, az endogén vagy exogén toxinok okozta parenchimia-degenerációval járó folyamatok, pL a májcirrhosis, amylodosis, a heredodegenerativ kórképek, továbbá gyógyszer-ártalmak esetében, valamint malignus daganatok metastasisainak gátlására is. Az új antioxidáns szereknek a terápiás alkalmazás szempontjából igen fontos tulajdonsága továbbá a szérum-koleszterinszintet csökkentő hatásúak, amelynek alapján az érelmeszesedés profilaktikus és terápiás kezelésére használhatók fel. Ezt a hatást koleszterinnel etetett nyulakon mutattuk ki; a napi 1 g koleszterint tartalmazó táplálékkal etetett nyulak naponta 0,06 g/kg XAX hatóanyagot kaptak 70 ill. 105 napon keresztül; míg a hatóanyaggal nem kezelt kontroli-állatok szérum-koleszterinszintje a koleszterintartalmú táplálék hatására az irodalmi adatoknak megfelelően folyamatosan emelkedett, addig az XAX hatóanyag említett adagjaival kezelt nyulaknál a szérumkoleszterinszint szignifikánsan csökkent. Ez a rendkívül jelentős hatás az eddig ilyen célra javasolt ismert hatóanyagokkal egyáltalán nem volt elérhető. Az új szerek egy további, ugyancsak jelentős és meglepő farmakológiai tulajdonsága radió-szenzibilizáló hatásuk. A találmány szerinti hatóanyagok 0,03-0,1 g/kg adagjait tartalmazó táplálékkal etetett egerek 700 n sugáradaggal történő besugárzással szembeni érzékenysége szignifikánsan nagyobb volt, mint a hatóanyagot nem tartalmazó, de egyébként azonos táplálékkal táplált kontroll egereké. Az új szerek e tulajdonságuk alapján a sugár-terápia hatásának fokozására is alkalmazásra kerülhetnek. Nyilván ezzel a tulajdonsággal függ össze az a kísérleti tapasztalat is, hogy kismennyiségű sugár-adagokkal folyamatosan kezelt állatoknál az XAX adagolása csökkentette a malignus daganatok fellépését (a kontroll állatokhoz viszonyítva). Igen jó védőhatást mutatott továbbá ez a hatóanyag a tetraklórmetán által okozott májcirrkosis ellen. Mindezek a kísérleti adatok is bizonyítják, hogy a találmány szerinti új hatóanyagok, elsősorban a bisz-[2,2,4-trimetil- 1,2-dihidrokinolil- (6)j-metán és gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képzett addíciós sói igen széles körben alkalmazhatók jó eredménnyel terápiás célokra is; emellett nem-toxikus voltuk a viszonylag nagy adagok veszélytelen alkalmazását is lehetővé teszi. A lálmány szerinti eljárással előállított tri- vagy tetrametil- 1,2-dihidrokinolin-aldehid kondenzációs termékek fizikai tulajdonságai, pl. molekulasúlya és olvadáspontja elsősorban a polimerizációs foktól, tehát az (I) általános képletben szereplő n értékétől függnek, az antioxidáns hatékonyságot azonban ez a körülmény egyáltalán nem befolyásolja. Ezért a gyakorlati célokra szolgáló antioxidáns szerek készítése során nincsen szükség arra, hogy a két dihidrokinolin-egységből álló vegyület mellett általában 3 vagy 4 ilyen egységből felépülő vegyületet is tartalmazó kondenzációs termékből az egyes különböző polimerizációs fokú vegyületeket elkülönítsük; analitikai célokra azonban ez az elkülönítés pl. többszöri átkristályosítás vagy kromatografálás útján történhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa Egy fűtő-, ill hűtőköpenyes reaktorba beadagolunk 346 súlyrész 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolint, 500 súlyrész metanolt és 95 súlyrész 35%-os formaldehidet, majd ehhez az elegyhez állandó keverés közben hozzáfolyatunk 250 súlyrész tömény sósavat, ügyelve, hogy a reakcióelegy hőmérséklete eközben ne emelkedjék 40*C fölé. A keverést ezen 30-40 C* hőmérsékleten még 4 óra hosszat folytatjuk. A kapott nyers reakcióelegyet, amely még kb. 8-15% át nem alakult 2,2,4-trimetil-i,?-dihidrokinolint tartalmaz, kétszeres mennyiségű vízzel hígítjuk, szűrjük, majd nátriumhidroxiddal lecsapjuk a kapott reakcióterméket Az elkülönített szilárd terméket toluolbán oldjuk, az oldószert és a még jelenlevő át nem alakult kiindulóanyagot túlhevített vízgőzzel végzett g desztillacio útján eltávolítjuk és a visszamaradó terméket heptánból átkristályosítjuk. 290 súlyrész, főként bisz[ 2,2,4-trimetil->l,2-dihidrokinolil- (6)]-metánt, valamint kisebb mennyiségben ennek magasabb polimerizációs fokú származékait tartalmazó reakcióterméket kapunk, amelynek JQ olvadáspontja 83-86°C, elemzési adatai: a Cj,H 30N ä képlet alapján számított C 83,80%, H 8,38%, N 7,82%, talált C 81,65%, , ,H 8,34%, N 10,27%. . IS A kapott termék molekulasúlyát fonáspont-emelkedési módszerrel 385-nek találtuk (számított érték a fenti képlet alapján (358); az eltérés a jelenlevő magasabb polimerizációs fokú vegyületeknek tulajdonítható. 20 2. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, de azzal az 25 eltéréssel, hogy a nátriumhidroxiddal lecsapott nyers terméket benzolban oldjuk, a benzolos oldatot a jelenlevő reagálatlan kiindulóanyag eltávolítása céljából 4 pH-értékű vizes sósav-oldattal ismételten mossuk, majd a benzolt ledesztilláljuk és a maradékként kapott terméket aceton és 30 víz elegyébó'l átkristályosítjuk. Az 1. példában megadottal egyező mennyiségű és minőségű terméket kapunk. 3. példa 35 Az 1. példában leírt módon járunk el, de azzal az eltéréssel, hogy a kétszeres mennyiségű vízzel hígított reakcióelegy pH-értékét nátriumhidroxid-oldat hozzáadása útján 3 és 5 közöttre állítjuk; ennek hatására a kívánt 40 reakciótermék kicsapódik, míg a reagálatlan kiindulóanyag oldatban marad. A levált terméket vízzel mossuk -és megszárítjuk. Az így kapott nyers bisz-(2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolil- .-(6))-metán ipari antioxidánsként való felhasználásra már elegendő tisztaságú; élelmiszerekben vagy 45 gyógyásazti célokra való felhasználás esetén vagy analitikai célokra a terméket az előző példákban leírt módon átkristályosíthatjuk. gO 4. példa Az 1. példában leírt készülékben 346 súlyrész 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin, 346 súlyrész metanol és 346 súlyrész víz elegyéhez 95 súlyrész '35%-os formaldehidoldatot 55 vagy ezzel egyenértékű mennyiségű paraíormaldehidet adunk és az elegyhez élénk keverés közben, lassan 180 súlyrész tömény sósavat folyatunk, miközben hűtéssel gondoskodunk arról, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 50 C* fölé. 16 órai reagáltatás után 1000 súlyrész acetont adunk a 60 reakcióelegyhez, majd az elegy pH értékét 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadása útján 10 körülire állítjuk. A különváló vizes lúgos réteget, valamint a nem oldódó nátriumkloridot elkülönítjük, az oldószeres részből pedig az oldószert elpárologtatjuk; a maradékként kapott antioxidánst 65 vízben, nyomásálló zárt edényben '. 120-150 C° hőmérsékleten megömlesztjük, majd lehűlés és megszilárdulás után pontjuk. Az 1. példa szerintihez hasonló minőségű terméket kapunk, 340 súlyrésznek megfelelő mennyiségben. 70 5. példa Az 1. példában leírt készülékben 346 súlyrész 2,2,4-trimetil- 1,2-dihidrokinolin, 115 súlyrész lakkbenzin és 95 •76 súlyrész 35%-os formaldehid-oldat emulziót képező elegyéhez 4
