162358. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antioxidáns hatású dihidrokinolinszármazékok előállítására

5 162358 I 6 A találmány tehát oly eljárás a 2,2,4- trimetil-1,2-dihidrokinolin vagy e vegyület egy további metil-helyettesítőt tartalmazó, de a 6-helyzetben helyéttesítetlen származékai aldehidekkel képezett, antioxidáns hatású és lényegileg az (I) általános képlettel - ahol R, R, és 5 n jelentése a fentivel egyező - jellemezhető szerkezetű kondenzációs termékeinek az előállítására, amelynek során a 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolint, vagy ennek valamely a 6-helyzet kivételével egy további metilcsoporttal helyettesített származékát, vagy e vegyületek valamely sav- 10 addíciós sóját valamely RCHO általános képletű aldehid -ahol R a fenti jelentésű - 1 mól dfliidrokinolinra számítva 0,5-1,0 mól, előnyösen 0,5-0,6 mól mennyiségével oldószerben, célszerűen savas katalizátor jelenlétében, a szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő 15 hőmérsékleten kondenzáljuk. Minthogy a találmány szerinti eljárás reakciókörülményei között a 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin-molekulák elsősorban a 6-helyzetű szénatomok útján kapcsolódnak az aldehid által képezett metilén-hidakhoz, a kapott 20 reakciótermék pl. R és R, =H esetén bisz-[2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin -(6)]-metán (az alábbiakban a vegyületet XAX jellel jelöljük), valamint ennek magasabb kondenzációs fokú, 3 vagy 4 dihidrokinolin-egységet tartalmazó származékai, illetve ezek elegye. A magasabb kondenzációs termékek 26 esetében a további kapcsolódás vizsgálatainak szerint főként a dihidrokinolin-gyűrű 8-helyzetű szénatomján történik. A kondenzációs reakció befejeztével az át nem alakult, monomer" dihidrokinolin-kiindulóanyagot eltávolítjuk a reakcióelegybó'l, ez vízgó'zdesztilláció (célszerűen túlhevített 30 vízgőzzel) vagy azeotrop desztilláció útján (pl. toluol vagy aceton-metanol elegy hozzáadásával) vagy pedig 3-4,5 pH-értékű vize's közeggel való extrahálás (ilyen pH- értéken csak az át nem alakult kiindulóanyag oldódik) útján is történhet. 35 A reakciótermék ilyen, az át nem alakult kiindulóanyag eltávolítását célzó tisztítási művelet után a legtöbb ipari célra már közvetlenül felhasználható antioxidánsként. Nagyobb tisztasági fokot igénylő, pl. élelmiszeripari vagy gyógyszeripari felhasználás esetén a terméket még a kon- 40 denzációs termék mono- vagy di-sójának, vagy magának a szabad bázisnak vízből, vizes vagy vízmentes szerves oldószerből való átkristályosítása, vagy pedig a szerves oldószerben oldott bázis savval, pl. tömény sósavval só alakjában való kicsapása útján történhet. A savaddiciós só 45 alakjában leválasztott antioxidánst azután savas vízzel moss.uk, majd a bázist lúggal felszabadítjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható új angioxidáns szerek általában szilárd, kristályos anyagok; fizikai tulajdonságaik minden tekintetben előnyösek a gyakorlati 50 felhasználás szempontjából, számos szerves oldószerben, mint benzolban és más szénhidrogénekben, széntetrakloridban, kloroformban, acetonban, jégecetben, dioxánban jól oldódnak; egyes ilyen termékek - a polimerizációs foktól függően - oldódnak metanolban ill. etanolban is. Vizben és híg 65 lúgokban nem oldódnak, híg savakkal vízben oldódó addíció sókat képeznek; Íztelenek és szagtalanok, nem korrozivak, a szerves anyagokat nem támadják meg és nem színezik el, gumiban és hasonló anyagokban könnyen diszpergálhatók, migrálásra és kivirágzásra nem hajlamosak; az élő szervezetre 60 teljesen ártalmatlanok. így kiválóan alkalmasak mind gumi- és műanyagtermékek, mind pedig takarmány-készítmények és élelmiszerek oxidáció elleni stabilizálására, valamint gyógyászati alkalmazásra is. - « A találmány szerinti eljárással előállítható bisz[2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolil- (6)]-metán (XAX) és további metil-helyettesítőt tartalmazó származékai, valamint e vegyületek savakkal képezett addíciós sói tehát igen sokoldalúan és előnyösen alkalmazhatók antioxidáns hatású 70 szerként az ipar, az élelmezés és takarmányozás, valamint a gyógyászat területén. Ipari, elsősorban gumiipari antioxidánsként való alkalmazás esetén e szerek fentebb már említett előnyös tulajdonságaik folytán kitűnő védelmet nyújtanak pl. a -76 vulkanizált gumitermékeknek oxidáció, öregedés, hő- és fényhatás által okozott ártalmak ellen. A kaucsuk keverékekből 5 súly% mennyiségi arányban való alkalmazásuk esetén sem virágzanak ki, de már 0,5-1 súly% mennyiségben teljes mértékben érvényesül kitűnő védő hatásuk. Nem toxikus voltuk folytán előnyösen alkalmazhatók az élő szervezettel közvetlen érintkezésbe kerülő gumicikkekben is; így igen jól használhatók ezek az új antioxidáns készítmények mind járműgumiabroncsok, gumiszőnyegek, szállítóhevederek, gumitömlők és más műszaki gumiáruk, gumi-cipőtalpak, továbbá gumiból készült játékszerek, egészségügyi cikkek és hasonlók öregedés és oxidáció elleni védelmére. Különös előnyt jelent azonban a találmány szerinti új antioxidáns hatóanyagok nem toxikus volta a takarmányozási -élelmiszeripari és gyógyászati felhasználás terén. Ezek az új hatóanyagok mind akut i toxikusság szempontjából, mind pedig a szubakut és krónikus toxikussági vizsgálatok eredményei szerint is teljesen mentesek a fentebb említett ismert, jó hatású antioxidánsok hátrányos tulajdonságaitól, elsősorban azok egészségre ártalmas voltától. így az XAX patkányon még 5 g/kg testsúlynak megfelelő adagolásban sem mutat semmilyen toxikus hatást, huzamos adagolás esetén pedig napi 0,25 g/kg adagok három héten át történő beadása után semmilyen szövet- vagy sejtkárosító hatást nem volt tapasztalható. Ugyanilyen napi adagok 90 napon át történő etetése sem okozott a patkányokon sem a súlygyarapodás, sem a vérkép vagy a szerv-súlyok tekintetében semmilyen kimutatható hátrányos hatást, az XAX adagolása nélkül, de egyébként azonos módon táplált kontrollállapothoz viszonyítva. A takarmányokban és élelmiszerekben mutatott antioxidáns hatást halliszt-mintákon vizsgáltuk, különböző ismert hatásos, de toxikus voltuk miatt ilyen célokra nem előnyös antioxidáns szerekkel (EMQ: 6-etoxi-2,2,4-trimetil- . 1,2- dihidrokinolin; BHT: 2,6-di-terc.butil- 4-hidroxi-toluol) összehasonlítva. E kísérletek során Warburg- készülékben, 29 C* hőmérsékleten vizsgáltuk a különböző antioxidáns szereket tartalmazó, valamint kontrollként az antioxidáns nélküli halliszt oxigénfelvételét, valamint az oxigén hatásának kitett minták kezelés utáni peroxid-számát. Az így kapott kísérleti eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: a táblázat adatai jól mutatják, hogy a találmány szerinti XAX antioxidánst tartalmazó halliszt oxigénfelvétele is lényegesen kisebb volt, mint akár az ismert antioxidánsokat tartalmazó hallisztté, akár az antioxidáns nélküli kontrollmintáé, különösen feltűnő azonban a találmány szerinti antioxidáns esetében a peroxid-szám lényegesen kisebb volta, ami a találmány szerinti új szer jelentősen nagyobb oxidációellenes védőhatását mutatja az oxidációra erősen hajlamos, 30% telítetlen olajat tartalmazó halliszt esetében is: Táblázat Oxigénfelvétel Peroxid-«4m Hgmm Oj -nyomás 1 g hallisztre csökkenés 40 g halliszt (kontroll) 19,5 7,83 40 g halliszt + 0,04 g EMQ 23,5 2,87 40 g halliszt +0.04 g BHT 16,5 3,42 40 g haliszt + 0,04 g XAX 11,5 1,54 Különösen fontos előnyöket mutatnak a találmány szerinti új antioxidáns szerek a gyógyászati felhasználás terén. Ezek az előnyök nemcsak abból adódnak, hogy e szerek egyáltalán nem toxikusak és így gyógyászati alkalmazásuk semmilyen ártalommal nem jár, hanem az vegyületek gyógyászati hatásúak és alkalmazási lehetőségeik szempontjából is messze felülmúlják az eddig gyógyászati célokra javasolt antioxidáns hatású készítményeket. Az új antioxidáns hatóanyagok elsősorban jó terápiás hatásúaknak mutatkoztak általában az olyan kóroktanilag még nem tisztázott és így az ismeretek mai állása szerint kauzálisán . 3