162358. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antioxidáns hatású dihidrokinolinszármazékok előállítására

162358 "folyamatok útján keletkező' peroxidok károsító hatását és kóroktani jelentőségét az állatok sokféle megbetegedésében, pL csirkék exsudativ diathesisében és ennek elfajulásában, az állatok máj-károsodásában, a sertések zsírszövetének sárgulásában, egyes nematoda-lárvák fejlődésének gátlásában, 5 stb. E felismerések nyomán sikeresen alkalmaznak antioxidáns szereket az ilyenfajta kóros állapotok berolyásolására. Fontos hatástani összefüggéseket ismertek fel az antioxidánsok és egyes vitaminok, főként az E vitamin között és eredményesen alkalmaztak egyes antioxidáns szereket a 10 baromfiak encephalomaláciájának gyógykezelésére. Az újabb kutatások szerint befolyásolhatók antioxidáns szerek segítségével azok az élő szövetekben és biológiai rendszerekben végbemenő különféle szabadgyök- reakciók is, amelyek fontos szerepet játszanak az öregedési folyamatokban, egyes 15 szervek időeló'tti elöregedésében, a biológiai mekromolekulák leépülésében, a parenchy ma-degenerációval járó kórképekben, heredo-degeneratív és autoimmun betegségekben, a sugárártalmakban, a karcinogenezisben stb. Ezek az újabb biológiai és biokémiai felismerések és kutatási 20 irányok is bizonyítják, hogy az antioxidáns szerek ipari, élelmezési és takarmányozási fontossága mellett egyre inkább előtérbe kerül az üyen szerek gyógyászati és profilaktikus célokra való felhasználása is. A biológiai rendszerekben is felhasználható, tehát pl. 25 takarmány-keverékek stabilizálására alkalmas antioxidánsok iránt világszerte folyó kutatás eredményeként az 1950-es években az N,N'-difenil-p-feniléndiamint (DPPD) javasolták üyen célra; ez a vegyület azonban toxikus volta, karcinogén hatása és viszonylag csekély hatékonysága következtében 30 nem bizonyult ilyen célokra alkalmasnak. Ajánlották továbbá a takarmánykeverékekben is felhasználható antioxidánsként a 2,6-di-terc. butil-4-hidroxi- toluol (BHT), az izomer 2-terc. butil-4- hidrnxianizol és 3-terc.butil- 4-hidroxianizol elégve (BHA), a merkaptoetilamin, polihidroxi-difenil, a gallus- 35 «avalküészterek, valamint a 6-etoxi-2,2.4-trimetil- 1,2-dihid.okiiiolin (EMQ) alkalmazását. Ezek közül a takarmánykeverékek, a hús- és halliszt stabüizálására, valamint az állatgyógyászatban és az embergyógyászati alkalmazásra irányuló' kíséretekben főként a BHT és az EMQ kerültek 40 szélesebbkörü felhasználásra, a toxikusság szempontjából támasztott követelményeket azonban ezek sem elégítették ki. A WHO/FAO Nutrition Meetings Report Series No. 40 A, B, C WHO/FAODAU 67.29 ajánlása szerint az említett célokra oiyan antioxidánsok lennének alkalmasak, amelyek 4g LD50-értéke 5 g/testsúly-kg felett van. Ezzel szemben az említett két vegyület a BHT és az EMQ esetében a Confield által módosított Körber-féle módszerrel meghatározott LD50

-értékek BHT 0,892 ± 0,12 gíkg 50 EMQ 2,23 ± 0,30 g/kg Az akut toxicitásnak a megengedhetőnél nagyobb volta mellett a krónikus toxicitási vizsgálatok is kedvezőtlen képet mutattak; az EMQ 0,56 g/kg adagja krónikus alkalmazásban az állatoknál étvágytalanságot okozhat és csökkentheti a 55 súlygyarapodást (a fenti toxicitási adatok az Országos Gyógyszerészeti Intézet vizsgálati eredményein alapulnak.) Hasonlóan kedvezőtlen tapasztalatokat eredményezett a BHT 500 mg/kg adagjának patkányoknak 14 napon át történő beadása esetén: az állatok táplálék-igénye csökkent, májuk 60 megnagyobbodott (vö. Gaunt I. F. és mtsai, Food and Sosmetic Tox., 3, 445-446, 1965.) Emellett kitűnt, hogy a BHT fokozza a koleszterin-szintézist a májban, valamint az endogen epoxidációt, serkenti az endogén zsirsavtermelést és a béta-oxidációt, meghosszabbítja a gesztációs időt és az 65 utódok között anophthalmiát okozhat, ami teratogen hatásra mutat (Pascal, G. és mtsai, Ann. Nutr. Alim. 232 15-62, 1969). " Az EMQ további hátránya a folyékony halmazállapot, ami megnehezíti és költségesebbé teszi a heterogén fázisban való 70 alkalmazást, a BHT viszont bizonyos alkalmazásokban, pl. a baromfiak encephalomaláciájának megelőzése és gyógyítása terén az EMQ-nál lényegesen gyengébb hatásúnak bizonyult. Mindezek az adatok vüágosan mutatják, hogy a jelenleg üyen célokra legjobbnak tartott és leginkább alkalmazott -76 "antioxidáns szerek, a BHT és az EMQ sem elégítik ki távolról sem az élelmezési, takarmányozási és gyógyászati felhasználás terén joggal támasztott igényeket. Ezért továbbra is fennáll a szükséglet az említett követelményeket kielégítő, jó hatású antioxidáns szerek megalkotása iránt. Azt találtuk, hogy az említett hátrányoktól mentes, nem toxikus, élő és élettelen rendszerekben egyaránt igen hatásos élelmiszeripari és gyógyászati célokra is kiválóan alkalmas antioxidáns szereket áüíthatunk elő, ha a 2,2,4-trimetü-1,2-dihidrokinolint vagy e vegyületnek egy további metilcsoporttal helyettesített, de a 6-helyzetben helyettesítetlen származékát (pL 2,2,4,7-tetrametU- 1,2-dihidrokinolint) vagy e vegyületek valamely sóját alifás aldehidekkel való kondenzáltatás útján a fenti (I) általános képlettel jellemezhető nagyobb molekulájú származékká alakítjuk át. Ezt a kondenzációs reakciót célszerűen oldószerben 1 mól dihidrokinolin-származékra számítva 0,5-1,0 előnyösen 0,5-0,6 mól aldehiddel a szobahőmérséklettől a reakcióelegy forrpontjáig terjedő hőmérsékleten, savas katalizátor jelenlétében folytatjuk le; ilymodon olyan, 2—4, egymással metilén- ül. helyettesített metüén-hidakkal összekötött és e metilénhidakhoz az aromás gyűrű valamelyik, elsősorban a 6-helyzetű szénatomján keresztül kapcsolódó dihidrokinolinegységet tartalmazó terméket kapunk, amely a monomer alapvegyülettel, a 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolinnal és ennek 6-etoxi-származékával (EMQ) ellentétben sem akut, sem krónikus toxikusságot nem mutat, emellett teljes mértékben megtartja, sőt felülmúlja az analóg monomer dihidrokinolin-származékok, mint az EMQ jó antioxidáns tulajdonságait. Az üyen szerkezetű kondenzációs termékek további előnye, hogy nehézfém-ionokat megkötő (kelátképző) hatásuk is van és így le tudják kötni az oxidáció ellen védendő rendszerben az oxidációs folyamatokat katalizáló nehézfém-, elsősorban réz-ionokat, emellett a monomer amin-tipusu antioxidáns szerekhez hasonlóan képesek az oxidáció során keletkező hidroperoxidok elbontására és a keletkező szabadgyökök lekötésére is. Az így előállított, lényegileg az (I) általános képlettel jellemezhető szerkezeti felépülésű helyettesített dihidrokinolin-aldehid kondenzációs termékek polikondenzációs foka, vagyis a jelenlevő dihidrokinolin-egységek száma a kondenzációs reakció lefolytatása során alkalmazott reakciókörülményektől és a kiindulóanyagok mennyiségi arányától függ; a fentebb említett reakciófeltételek betartása esetén általában 2-4 dihidrokinolin-egységet tartalmazó kondenzált molekulák elegyét kapjuk termékként. Az (I) általános képlethez hasonló szerkezetű kondenzációs termékeket tartalmazó antioxidáns szerek eddig nem voltak ismeretesek. A találmány szerinti helyettesített dihidrokinolin-aldehid kondenzációs termékek előállítására kiindulóanyagként alkalmazott monomer 2,2,4-trimetü-l,2-dihidrokinolin ismert vegyület (előállítását és tulajdonságait pl. Bayer, J. prakt. Chem. _2/33, 401 /1886); Combes, Bull. Soc. Chim. Fr. 49, 89 (1888) ismerteti). Cliffe, W.H. (J. Chem. Soc. London, 1933, 1329) leírja e vegyület formaldehiddel és egyes aromás aldehidekkel való kondenzációs reakcióját, amelyet azonban e szerző formaldehid esetében 1 mól dihidrokinolinra számítva kb. 4 mól formaldehiddel 20 C* körüli hőmérsékleten legalább 2 óra reakcióidővel folytatott le és így nem az (I) általános képlethez hasonlószerkezetű, szekunder amin jellegű kondenzációs termékek, hanem a dihidrokinolin-gyűrű nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, tehát tercier amin jellegű, egészen más fizikai és kémiai tulajdonságokat mutató, pL sósavban nem oldódó, egy nagyságrenddel kisebb bázicitású és a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat során is teljesen másképpen viselkedő terméket kapott, amely a találmány szerinti termékek antioxidáns hatásával sem jendelkezik. Ugyanezt a terméket Cliffe nyomán D. Craig (J. Am. Chem. Soc. 60,1458-1465 (1938)) is ismerteti. A 2,2,4- trimetü-l,2-dfliidrokinoün vagy helyettesített származékai formaldehiddel vagy más alifás aldehidekkel képezett és lényegüeg az (I) általános képletnek megfelelő szerkezeti felépítésű, szekunder amin jellegű kondenzációs termékei tehát önmagukban is új termékek. 2